Фармакологические свойства препарата Цераксон
цитиколин стимулирует биосинтез структурных фосфолипидов мембран нейронов, что способствует улучшению функции мембран, в том числе, функционированию ионообменных насосов и нейрорецепторов. Благодаря стабилизирующему действию на мембрану, цитиколин обладает противоотечными свойствами и уменьшает отек мозга. Цитиколин ослабляет выраженность симптомов церебральной дисфункции после таких патологических процессов, как черепно-мозговая травма или острые нарушения мозгового кровообращения. Цитиколин снижает уровень амнезии, улучшает состояние при когнитивных, сенситивных и двигательных расстройствах, также ослабляет выраженность симптомов, которые наблюдаются при гипоксии и ишемии мозга, включая ухудшение памяти, эмоциональную лабильность, нарушение способности выполнять обычные действия по самообслуживанию. Цитиколин является природным соединением, содержащимся в организме человека, поэтому классические фармакокинетические исследования провести невозможно ввиду сложности количественного определения экзогенного и эндогенного цитиколина. В ходе фармакокинетического исследования определяли практически полное его всасывание в ЖКТ — менее 1% принятой дозы было выявлено в кале в течение 5 дней после приема препарата. Так же было отмечено два пика радиоактивности в плазме крови, вследствие метаболизма в печени и кишечнике: первый — через 1 ч, второй — через 24 ч. Биодоступность при пероральном и парентеральном пути введения практически одинаковы. Выведение — очень медленное, преимущественно через органы дыхания и с мочой. После 5 сут приема было выявлено около 16% дозы препарата, что свидетельствует о включении остальной части дозы в процессы метаболизма.
В.В. Афанасьев Кафедра неотложной медицины СПб МАПО
Введение Цераксон (МНН – цитиколин) является липидергическим препаратом, действие которого связано с мембранным биохимическим циклом Кеннеди (рис. 1). Этот цикл обеспечивает гомеостаз холина в организме человека, и его метаболические пути создают условия для образования фосфотидилхолина, основного липидного компонента биологических мембран клеток большинства органов и систем. Благодаря постоянному пополнению концентрации фосфотидилхолина сохраняется композиция биологических мембран и их основные свойства (текучесть, целостность, матричная и каркасная функции и т. д.). Это обеспечивает работу различных рецепторных и транспортных механизмов, локализованных в мембранах многих клеток. Сложные биохимические взаимодействия, возникающие в липидергических системах мембран изучены не до конца. Многие реакции одновременно протекают в противоположных направлениях при изначальной стимуляции одним субстратом, сами же субстраты способны разнонаправлено изменять скорость реакций. Некоторые парциальные реакции легко обратимы, другие осуществляются только в одном направлении. Интенсивность образования фосфотидилхолина также регулируется условиями среды, в которой происходит биотрансформация глицеролипидов (рН, осмолярность, наличие коферментов и т. д.); наконец, цикл Кеннеди тесно связан с другими биохимическими циклами, которые поставляют субстраты в его «котел». Возможно поэтому, назначение известных фосфолипидных комплексов, таких как липостабил, эссенциале и др., оказывает определённое мембранопротекторное действие, однако их назначение при различных заболеваниях отнюдь не означает стимуляции нужного в данной клинической ситуации биохимического звена, т. е. эти препараты не являются специфически направленными. Цитиколин – нативное вещество направленного действия, которое можно сравнить с селективно действующими синаптотропными средствами, когда препарат взаимодействует с рецептором по принципу мишени. В данном случае мишенью служит реакция перехода цитидин-5-холинфосфата в фосфотидилхолин, т. к. цитидин-5-холинфосфат это биохимическое название цитиколина. Таким образом, Цераксон представляет собой высокотехнологичную жидкую лекарственную форму цитидин-5-холинфосфата, протезирующую основную парциальную реакцию цикла Кеннеди. В нашей стране Цераксон появился недавно, в странах Западной Европы история его использования насчитывает более 30 лет, в течение которых накоплен значительный опыт его клинического использования. Появление Цераксона не является случайным. Хорошо известно, что путь любого препарата от лаборатории до использования в практике, занимает не менее 15 лет и материальным затратам по выявлению специфической активности, хронической токсичности и, наконец, клиническим испытаниям предшествует строгий фармакологический анализ между «структурой и действием». Цераксон появился тогда, когда прогресс науки в области понимания «нейротрансмиттерных» и «липидергических» болезней шагнул далеко вперед. В патогенезе многих заболеваний нервной системы, в частности, были установлены ключевые нарушения, возникающие в аутокоидном гомеостазе синаптических систем и биологических мембран. Некоторые из них, протекающие в липидергических системах мембран клеточных кластеров ЦНС, представлены в таблице 1. Структурная формула Цераксона включает фосфорилированный цитидин (который является пиримидиновым нуклеотидом) и холин, также выполняющий в организме важную регуляторную роль. Цитидин, совместно с другими нуклеотидами, образует систему пуриновых и пиримидиновых рибонуклеотидов (АТФ, ГТФ, ЦТФ, УТФ, ТТФ), которые помимо своей основной роли, несут функцию вторичных посредников в пострецепторном взаимодействии между мембранными рецепторами и плазмоном клеток. Холин служит структурообразующим компонентом цикла Кеннеди. С одной стороны, он является предшественником образования фосфотидилхолина, а с другой – при определённых обстоятельствах, например при истощении, он может служить источником пополнения запасов медиатора ацетилхолина*. Ещё раз подчеркнём, что оба компонента молекулы цитиколина являются нативными соединениями, которые присутствуют в организме человека. Это вовсе не означает, что, будучи разработанными в виде жидкой лекарственной формы, предназначенной для внутривенного введения, компоненты Цераксона являются биодобавками, которые можно применять или не применять с одинаковой пользой для больного (такой продукт как глюкоза также является нативным веществом, однако хорошо известно, что в клинической практике её растворы используют дифференцированно и строго по показаниям). Таким образом, цитиколин – это высокотехнологичный продукт, состоящий из важных регулирующих метаболитов организма человека, входящих в состав мембран клеточных кластеров практически всех типов (рис. 2).
Парциальные реакции цикла Кеннеди и особенности клинического применения цитиколина Вектор главного действия цитиколина направлен на синтез фосфотидилхолина (рис. 3). Последний представляет собой глицерофосфолипид, из которого в дальнейшем образуются важные компоненты клеток, такие как сурфактант, миелин, другие глицерофосфолипиды и сфингофосфолипиды. Цикл Кеннеди связан с гликолизом и циклом Линнена через Ацетил-КоА (см. рис. 1), и направление его реакций также зависит от напряжения гликолитических реакций, уровня глюкозы, концентрации Ацетил-КоА и скорости образования ацетилхолина. От образования фосфотидилхолина цитиколин отделяет одна реакция, катализируемая ферментом холинфосфотрансферазой, в ходе которой образуются фосфотидилхолин и цЦМФ (рис. 3). Очень важно обратить внимание читателя на тот факт, что парциальные реакции цикла Кеннеди протекают при соблюдении ряда условий, когда клиническая ситуация по лечению тяжёлого больного может «входить в конфликт» с условиями, необходимыми для действия препарата. К таким условиям относят режим вентиляции (гипокапния, гиперкапния, уровень рO2арт, уровень гликемии, назначение коферментов, дегидрогеназ и т. д., см. рис. 3). Соблюдение оптимальных отношений может увеличивать силу действия Цераксона. Это обстоятельство является очень важным и требует клинического осмысления при назначении цитиколина больным не только в ОРИТ, но и в повседневной практике. В клинических условиях снижение рO2арт и уровня глюкозы крови являются одним из наиболее частых изменений в гомеостазе больных. Так, ацидоз будет сопровождаться увеличением уровня холина и цитидин-5-холинфосфата (цитиколина), алкалоз, наоборот, снижением количества этих субстратов. Низкие значения рO2арт и гипогликемия вызовут снижение реакции образования цитидин-5-холинфосфата, что потребует дополнительного введения цитиколина, оксигенотерапии и, возможно, изотонической гемодилюции растворами глюкозы. Учитывая большую широту терапевтического действия Цераксона, на первый взгляд, когда особенности клинического действия препарата при различных заболеваниях ещё предстоит уточнить, мы полагаем, что ЕД50 цитиколина при ишемическом инсульте, отёке головного мозга, ЧМТ, должна составлять как минимум 2 г на введение в «средне-стандартной ситуации». Причём, оксигенотерапия и назначение в насыщающих и поддерживающих дозах будет способствовать увеличению силы действия препарата. По нашим расчётам, оптимальным режимом введения Цераксона является назначение его в насыщающих (Дн) и поддерживающих (Дп) дозах. Эта тактика позволяет удерживать стабильную эффективную концентрацию препарата (Css) в плазме крови «средне-стандартного» больного с массой тела 80 кг. Днцитиколина = 1-2 г (2 г оптимальный вариант), Дпцитиколина = 0,008 г/мин. Конечно, такое назначение можно осуществить только с помощью шприцевого инфузомата. Для рутинной практики можно рекомендовать вводить Дп как можно медленнее (т. н. «терапевтическое» введение не более 30 кап/мин). Такой способ назначения цитиколина позволяет своевременно корригировать условия, обеспечивающие главное действие препарата (см. рис. 3). Трансформация цитиколина в сурфактант и в миелин это сложные ферментные процессы, контролируемые фосфолипазами и другими энзимами. Для усиления вектора биотрансформации Цераксона при его комбинировании с препаратами других фармакологических групп при лечении ХОБЛ, демиелинизирующих заболеваниях ЦНС и других патологических состояниях также необходимо учитывать условия, которые оказывают влияние на скорость парциальных реакций в метаболических путях образования сурфактанта и миелина. Это задача будущего. Переход фосфотидилхолина в эндогенный холин осуществляется под воздействием ферментов фосфолипаз (ФЛ), и эта реакция является очень важной в обеспечении гомеостаза холина [23]. С одной стороны, она «уравновешивает» концентрации субстратов цикла Кеннеди, а с другой – становится источником «поглощения» фосфотидилхолина при гипоксии, воспалении и других базисных патологических состояниях. Лизис фосфотидилхолина приводит к нарушению конформационных свойств мембран, в результате чего изменяется положение белков-рецепторов, находящихся в их составе. Чем жёстче гипоксия, тем больше потребление фосфотидилхолина. Истощение его пула, превышающее 20 % сопровождается гибелью мембраны [8]. Донирование источника фосфотидилхолина может восполнить его запасы, но не устранить причину возникновения заболевания, поэтому цитиколин, в первую очередь, следует рассматривать в качестве универсального мембранопротектора, способного сохранять каркасные и матричные свойства биологических мембран, о чем свидетельствуют некоторые работы, которые мы приведём ниже. Ещё раз отметим, что для их успешного осуществления, необходим ряд условий, которые следует соблюдать в клинике при назначении Цераксона, особенно в условиях ОРИТ, своевременно «подводя» коферменты (аскорбиновую кислоту, тиамин и др.), манипулируя растворами глюкозы и газами крови (см. рис. 3), иными словами, очень тщательно мониторируя состояние больного. Это первое условие, вытекающее из анализа биохимической фармакологии Цераксона, необходимое для успешной работы препарата.
Роль цитиколина в обеспечении каркасных и матричных свойств биологических мембран клеток В составе мембран всех типов (клеточных, цитозольных, ядерных) находятся рецепторы. В плазматических мембранах, среди прочих, имеются рецепторы холинергических систем. Нарушение глицерофосфолипидной основы мембран, которая выполнена фосфотидилхолином, изменяет конформацию мембран, их поляризацию, что влечёт нарушение массопереноса, контролируемого рецепторами холинергических систем, делая их нечувствительными (или избыточно реактогенными) при назначении синаптотропных средств (в настоящей работе мы рассмотрим действие цитиколина применительно к холинергической регуляции, не касаясь других медиаторных систем **. Более того, изменяется активность транспортных насосов другой организации (например, АТФ-аз, гексокиназ, хлор-карбонатных симпортов и т. д.), что влечёт за собой дефицит поставляемых в клетку субстратов и нарушение эвакуации из неё продуктов обмена веществ. При остро протекающих заболеваниях, таких как ишемический инсульт, ЧМТ, спинальный шок, алкогольная патология, дефицит может быть настолько выраженным, что становится несовместимым с жизнью. Так, при геморрагическом инсульте мембранные повреждения, проявляющиеся образованием гидропероксидов их липидных компонентов, являются наиболее важным звеном патогенеза этого заболевания [6]. При хронических заболеваниях (особенно, нервной системы и печени) он приводит к прогредиентно нарастающему снижению химических синтезов (например, в образовании миелина, сурфактанта, гликогена и др. образований), в т. ч. энергообразования. Протезируя фосфотидилхолиновую часть мембран, цитиколин препятствует развитию перечисленных нарушений или смягчает их последствия. Доказательством этого факта являются исследования F. Cohadon и соавт. [14], показавшие восстановление АТФ-азной активности и снижение интенсивности отёка головного мозга (рис. 4).
Цитиколин в гомеостазе холина Нарушения углеводного обмена сопровождаются сбоем холинергической нейротрансмиссии (их синтезы «расположены по этажам»). Длительная деполяризации пресинаптических мембран холинергических нейронов при эксайтотоксичности, допустим на фоне энергетического дефицита (например, при тяжёлом полушарном ишемическом инсульте, когда больной, особенно, пожилого возраста, «не кормлен» двое суток), всегда сопровождается повышенной потребностью в холине и Ацетил-КоА, необходимых для восстановления пула нейротрансмиттера ацетилхолина. Однако эта потребность не может быть реализована, т. к. в условиях низкого мембранного потенциала и дефицита энергии, транспортные пептидергические насосы работают с низким КПД (O’Regan и соавт., 1980), а система обратного захвата медиатора ацетилхолина, особенно у лиц пожилого возраста, истощена (Francis, 1994). Холинэстераза «работает», а холин не утилизируется пресинаптической мембраной. В течение какого-то времени запасы холина для синтеза ацетилхолина-медиатора могут поддерживаться за счёт гидролиза фосфотидилхолина фосфолипазами (Ulus и соавт., 1989). Однако снижение концентрации Ptd-Chol, однозначно, сопровождается гибелью холинергического кластера [30]. Эта биохимическая констелляция получила название «аутоканнибализм» фосфотидилхолина [8, 23], в результате которой гибнут обе пары участников (рис. 5). Подобно тому, как защитная реакция централизации кровообращения при травматическом шоке становится фактором агрессии, потребление Ptd-Chol, направленное на защиту холинергической трансмиссии, становится источником гибели клеточного кластера. Иными словами, чем жёстче гипоксия, тем большей должна быть доза цитиколина и условия, обеспечивающие его стабильную концентрацию в ткани головного мозга. Этого можно достигнуть путём комбинации Цераксона с другими препаратами. Анализ фармакокинетики Цераксона позволяет сделать вывод о том, что образование ацетилхолина в ткани головного мозга, измеренное после введения препарата, увеличивается крайне незначительно, в то время как уровень холина достигает Смах к 20-й минуте после введения Цераксона (Coviella и соавт., 1987). Исследования приведённых авторов и анализ фармакодинамики цитиколина, позволяют сделать три важных клинических вывода:
• образование ацетилхолина после назначения Цераксона увеличится, если перед назначением препарата больному будет выполнена определённая «подготовка», по крайней мере, проведена гемодилюция раствором глюкозы, совместно с веществами, растормаживающими гликолиз «на выходе» (никотинамид, рибоксин, тиамин и т. д.); • если на высоте образования холина больному назначить холинсодержащие препараты, уровень фосфотидилхолина сохранится для других химических синтезов; • комбинации Цераксона с блокаторами активности фосфолипаз, вероятно, будут сохранять пул фосфотидилхолина в клетках, (по крайней мере (предварительное сообщение Н.В. Петровой, 2009 требует изучения).
Механизмы действия цитиколина
Главное действие А). Липидергическое действие, позволяющее сохранять композиционные, каркасные и матричные свойства мембран клеточных кластеров (нейрональных, миокардиальных, гепатоцитарных). Это главный эффект Цераксона, который формирует поливалентность его действия. Суть его заключается в образовании фосфотидилхолина (и других фосфолипидов [17, 20, 21], de la Morena, 1991), за счёт чего мембраны продолжают функционировать в условиях гипоксии и ишемии. Если каркас сохранён, то в нём удерживается его содержимое, т. е. рецепторы, холестерин, посредники пострецепторных сигналов и т. д., обеспечивающие массоперенос в них. Это означает сохранение гликолиза, хотя бы частичное, снижение эксайтотоксичности, пусть косвенным путем (заметим, что прямых антагонистов НМДА активности на сегодня нет). Подтверждением сказанному являются экспериментальные исследования Цераксона, в которых установлено:
• сохранение активности мембранных антипортов при назначении препарата, в частности, концентрации АТФ-аз и других насосов, за счёт работы которых резобируется отёк головного мозга [14]; • снижение концентрации неэстерифицированных жирных кислот и арахидоновой кислоты, обеспечивающих адгезивно-воспалительные и тромбоцитарные реакции [13, 27]; • уменьшение объёма инфаркта при ишемии [29].
Именно эта поливалентность действия Цераксона в клинических условиях позволяет:
• восстанавливать моторный дефицит; • восстанавливать ходьбу; • улучшать показатели психометрических тестов в сравнении с плацебо; • восстанавливать способность 51,6 % больных к самообслуживанию (в то время как в группе плацебо эта способность зарегистрирована у 24,2 % пациентов) [22].
Правильное понимание механизма действия Цераксона позволяет наметить перспективы его комбинаций с другими средствами (см. ниже). Б). Цераксон является донатором ЦТФ, участвующего в синтезах пиримидиновых нуклеотидов. В). Цераксон улучшает микроциркуляцию за счёт «вазоактивного и антитромбоцитарного» действия ([13, 18, 20, 26, 28], de la Morena, 1991; Masso, 1991). Заметим, что антитромбоцитарное действие реализуется только со стороны фосфолипидов мембран сосудов.
Другие ввиды действия А). Цитиколин является участником химических синтезов в образовании холина и ацетилхолина ([20], Arrigoni и соавт., 1987). Б). Цераксон стабилизирует концентрацию дофамина-медиатора за счёт увеличения активности тирозингидроксилазы. В). Кроме того Цераксон может служить разносистемным антагонистом глютамата (особенно, в присутствии холинергических препаратов). Г). Цитиколин является либерализатором катехоламинов за счёт стимуляции Н-ХРС (это свойство обычно относят к негативным, однако оно может оказаться вовсе не лишним при проведении инотропной поддержки тяжёлым больным).
Побочные эффекты цитиколина Все, без исключения авторы, которые использовали Цераксон, отмечают его хорошую переносимость, даже при назначении высоких доз препарата, однако побочные эффекты всё же имеют место:
• ССС: гипотензия, брадикардия. У 0,6 % больных, которым препарат назначали per os, отмечена тахикардия [19]. • ЖКТ: тошнота, рвота, гастралгия и диарея – возникает у больных, получавших цитиколин внутрь [18, 19], однако при обследовании 2 800 пациентов частота встречаемости перечисленных признаков составила 4 % [19, 25]. • Неврологические нарушения: головокружение, чувство «разбитости», тремор – иногда возникающие явления при приёме цитиколина внутрь [18].
Дозы и способы введения цитиколина при различных заболеваниях Широта терапевтического действия Цераксона позволяет назначать его в большом диапазоне доз. Однако на наш взгляд (см. выше), оптимальной дозой препарата для лечения ишемических нарушений является доза 2 г/сутки на введение. Тем не менее, ниже мы приводим исследования некоторых зарубежных авторов, которые применяли препарат в иных дозах:
1) Мультиинфарктная деменция: по 1000 мг/сутки, предпочтительно в утренние часы [16]. 2) Болезнь Паркинсона: 500-1000 мг/сутки (однократно или дважды в день) больным, получающим леводопу [9, 24]. Курс лечения от 10 до 30 дней.
Внутривенное введение: 1. Ишемический инсульт: по 2 000 мг/сутки ([15], Stroke 2002; 33: 2850-2857). При парентеральном введении растворителем может служить 5 % р-р гюкозы или вода для инъекций [28]. В целом, анализ, проведённый по результатам 4 рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований, выполненных у 1 372 пациентов, пролеченных по поводу ИИ средней и тяжёлой степеней (шкала NIHSS ≥ 8, шкала Рэнкина ≤ 1) с продолжительностью лечения 3 месяца, показал, что наиболее эффективной дозой препарата (среди трёх доз, оцениваемых в исследовании: 500, 1 000, 2 000 мг/сутки, назначенных в ближайшие 24 часа от появления первых симптомов ИИ) является доза 2 г/сутки. При таком назначении Цераксона полное выздоровление зарегистрировано у 27,9 % пролеченных больных. По заключению авторов [15], назначение Цераксона в дозе 2 г/сутки увеличивает вероятность благоприятного исхода на 33 % в общей группе и на 38 % – в группе, поэтому при лечении ишемического инсульта ориентироваться следует на эту дозу препарата, как на ЕД50.
Пероральное введение:
1. Больным с мультиинфарктной деменцией: по 1 000 мг/сутки (время назначения не установлено [11]. 2. Больным Паркинсонизмом: по 400 мг три раза в сутки в дополнение к терапии леводопой [18]. 3. Лечение последствий ишемического инсульта: от 100 до 800 мг/сутки (ЕД50 = 600 мг). Предпочтительное время приёма не установлено [19].
Физиологическая роль цитиколина и представленные механизмы его действия обуславливают широту применения этого препарата в современной клинической практике (рис. 6.) На сегодняшний день область применения Цераксона в России ограничивается следующими показаниями:
1. Острый период ишемического инсульта; 2. Восстановительный период ишемического и геморрагического инсульта; 3. ЧМТ (острый и восстановительный периоды); 4. Когнитивные нарушения при сосудистых и дегенеративных заболеваниях ЦНС; 5. Паркинсонизм.
Заключение Воздействие Цераксона на этапы ишемического каскада является доказанным обстоятельством [7]. Однако опыт клинического использования Цераксона пока не позволяет резюмировать результаты собственных исследований. На сегодня, мы можем сделать вывод о большой широте терапевтического действия Цераксона, его безопасности и его хорошей переносимости больными. Это даёт возможность маневра дозами препарата и использования его совместно с веществами других фармакологических групп. Пользуясь методикой, разработанной на Кафедре неотложной медицины (расчёт вектора основного действия комбинаций лекарственных препаратов) мы возьмем на себя смелость предположить, что комбинации Цераксона с препаратами некоторых фармакологических групп способны проявлять коэргичное действие. Определённые рецептуры изучаются в настоящее время на Кафедре неотложной медицины СПбМАПО и Кафедре неврологии РГМУ (табл. 2). Таким образом, по механизму действия, системным эффектам, вариантам клинического применения и фармакологическому «портрету» в целом Цераксон является перспективным препаратом, лечебное действие которого может быть использовано не только в неврологии, но и в других клинических дисциплинах.
Литература 1. Аничков С.В. Избирательное действие медиаторных средств. М.: «Мед», 1971; 312. 2. Базаревич Г.Я., Богданович Г.С., Волкова Н.А. Нейромедиаторы в регуляции внешнего дыхания. М.: «Мед», 25-68. 3. Денисенко П.П. Роль холинореактивных систем в регуляторных процессах. М.: «Мед», 1980; 296. 4. Кольман Я., Рем К. Наглядная биохимия. М.: «Мир», 2000; 469. 5. Никонов В.В., Савицкая И.Б. Новые возможности комбинированной нейропротекции при ишемическом инсульте // Нейронауки: теоретичны и практичны аспекти. 2007; 3: 1-2: 85-88. 6. Румянцева С.А., Силина Е.В., Афанасьев В.В. Невропатология и психиатрия. 2009; 109: 3: 64-68. 7. Скворцова В.И., Боцина А.В. Нейропротективная терапия в остром периоде церебрального инсульта // Врач. 2007; 12: 25-28. 8. Adibhatla R.M., Hatcher J. Role of lipids in brain injury and diseases // Future Lipidol. 2007; 2: 4: 403-422. Advenier C., Rigoli D., Antihistaminiques. Sem. Hop., v. 63, N 21, p. 1699-1710. 9. Agnoli A., Ruggieri S., Denaro A. et al. New strategies in the management of Parkinson’s disease: a biological approach using a phospholipid precursor (CDP-choline). Neuropsychobiology. 1982; 8: 289-296. 10. Andersen M. et al. // Stroke 1999; 30: 1464-71. 11. Cacabelos R., Alvarez X.A., Franco-Maside A. et al. Effect of CDP-choline on cognition and immune function in Alzheimer’s disease and multi-infarct dementia // Ann NY Acad Sci. 1993; 695: 321-323. 12. Cancev M., Yilmaz M., Ilcol Y. Cardiovascular effects of CDP-Choline and its metabolites: involvement of peripheral autonomic nervious systrm // Eur J Pharmacol. 2007; 577: 1-3: 129-142. 13. Ceda et al. Alpha Glycerylphosphorylcholine administration increases the GH responses to GHRH of young and elderly subjects // Horm Metab Res. 1991; 24: 3: 119-21. 14. Cohadon F. et al. // Nourochirurgie. 1982; 28: 287-290. 15. Davalos A., Castillo J., Alvares-Sabin et al. // Stroke. 2002; 33: 12: 2850-2857. 16. di Perri R., Coppola G., Ambrosio L.A. et al. A multicentre trial to evaluate the efficacy and tolerability of a-glycerylphosphorylcholine versus cytosine diphosphocholine in patients with vascular dementia // J Int Med Res. 1991; 19: 330-341. 17. Dinsdale J.R.M., Griffiths G.K., Castello J. et al. CDP-choline: repeated oral dose tolerance studies in adult healthy volunteers // Arzneimittelforschung. 1983; 33: 1061-1065. 18. Eberhardt R., Birbamer G., Gerstenbrand F. et al. Citicoline in the treatment of Parkinson’s disease. Clin Ther. 1990; 12: 489-495. 19. Fernandez R.L. Efficacy and safety of oral CDP-choline // Arzneimittelforschung. 1983; 33: 1073-1080. 20. Garcia-Mas A., Rossinol A., Roca M. et al. Effects of citicholine in subcortical dementia associated with Parkinson’s disease assessed by quantified electroencephalography // Clin Ther. 1992; 14: 718-729. 21. Gelenberg A.J., Dorer D.J., Wojcik J.D. et al. A crossover study of lecithin treatment of tardive dyskinesia // J Clin Psychiatry. 1990; 51: 149-153. 22. Goas J.Y. et al. Symposium International: Souff rance Cerebrale et Precurseurs des Phospholipides (Jan 18 Paris), 1980. 23. Li Z., Agellon L., Vance D. Thematic review series; glycerolipids. Phosphatidylcholine and choline homeostasis // J Lipid Res. 2008; 49: 6: 1187-1194. 24. Marti J.F., Urtasun M. Citicoline in the treatment of Parkinson’s disease // Clin Ther. 1991; 13: 239-242. 25. Micromedex, Inc., Drugdex., 2009. 26. Spagnoli A. & Tognoni G. ‘Cerebroactive’ drugs: clinical pharmacology and therapeutic role in cerebrovascular disorders // Drugs. 1983; 26: 44-69. 27. Suno M. et al. // Yakuri to Chiryo. 1985; 13: 10: 165-170. 28. Tazaki Y., Sakai F., Otomo E. et al. Treatment of acute cerebral infarction with a choline precursor in a multicenter double-blind placebo-controlled study // Stroke, 1988; 19: 211-216. 29. Schabitz W.R. // J Neurol Sci, 1996; 138: 21-25. 30. Wurtman R.J. Choline metabolism as a basis for the selective wulnerability of cholinergic neurons // Trends Neurosciences. 1992: 15: 117-122.
*Принято считать, что рециклирование ацетилхолина (в частности, его обратный захват пресинаптической мембраной) происходит при участии специальной пептидергической системы и является основным способом пополнения пула ацетилхолина в холинергических нейронах. Однако при снижении активности холинергической реакции, холин из цикла Кеннеди может восполнять дефицит ацетилхолина. Это чревато существенным неблагоприятным последствием – снижением запасов фосфотидилхолина в мембранах клеток, которое получило название «аутоканнибализма фосфотидилхолина» (Adibtatla, 2005). **Это положение касается и рецепторов других медиаторных систем, например адрен-, дофамин-, серотонинергических, что имеет крайне важное значение, например, при проведении инотропной поддержки у тяжёлых больных.
Применение препарата Цераксон
Р-р для перорального применения взрослым назначают внутрь по 200 мг (2 мл) 3 раза в сутки. Детям препарат можно назначать внутрь с момента рождения — по 100 мг (1 мл) 2–3 раза в сутки. Длительность курса лечения зависит от тяжести поражения мозга. Минимальный рекомендованный период — 45 сут. Доза препарата и срок лечения могут быть изменены врачом. Препарат, предварительно смешанный с небольшим количеством воды, принимают с помощью дозирующего шприца. Необходимо промывать дозирующий шприц водой после каждого использования. В/в или в/м введение При острых и неотложных состояниях максимальный терапевтический эффект достигается при введении препарата в первые 24 ч. В/в вводят медленно (длительность инъекции — 5 мин) или капельно (скорость инфузии — 40–60 капель в минуту). Лечение начинают с назначения препарата в течение первых 2 нед по 500–1000 мг (в зависимости от состояния больного) 2 раза в сутки в/в. Затем — по 500–1000 мг 2 раза в сутки в/м. Максимальная суточная доза — 2000 мг. В случае необходимости лечение продолжают препаратом в форме р-ра для перорального применения. Рекомендованный срок курса лечения, при котором отмечают максимальный терапевтический эффект, составляет 12 нед. Детям рекомендовано назначать Цераксон в форме р-ра для перорального применения.
Особые указания
Лечение Цераксоном нередко назначается недоношенным детям и новорожденным с травмами тканей головного мозга, полученными в процессе родоразрешения. Схема терапии определяется лечащим врачом, и зависит от оценки состояния ребенка по Апгар. Хранение лекарства в холодильнике может спровоцировать образование кристаллов в растворе. Чтобы их растворить, потребуется не менее двух месяцев при комнатной температуре. Несмотря на то, что качество активного вещества от этого не снижается, хранить препарат все же следует при комнатной температуре, не превышающей +30 C.
Использовать выпушенную упаковку препарата необходимо в течение трех лет со дня выпуска.
Особые указания по применению препарата Цераксон
Возрастных ограничений к пероральному применению препарата нет. Период беременности и кормления грудью Хотя доказательств риска для плода при применении препарата получено не было, в период беременности лекарственный препарат применяют только тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Данных о поступлении цитиколина в грудное молоко нет и его действие на плод не известно. Влияние на способность управлять автотранспортными средствами и работать со сложными механизмами Цитиколин не влияет на способность управлять автотранспортными средствами и работать со сложными механизмами.
