Н. Б. Жаркова, Г. И. Копейко, А. А. Мухин НЦПЗ РАМН, Москва
Психиатрия и психофармакотерапия :: N1/1999
Клопиксол (зуклопентиксол), по праву ставший для зарубежных специалистов классическим нейролептиком первого ряда, для большинства отечественных психиатров является одним из наиболее новых и малоизученных препаратов. При этом вызывает большой интерес как своеобразный спектр психотропной активности Клопиксола, в котором сочетается выраженное антипсихотическое действие с преходящим седативным и специфическим затормаживающим, так и существование различных лекарственных форм препарата, среди которых наряду с уже ставшими привычными таблетками и депо — инъекциями имеется уникальная, не имеющая аналогов инъекционная форма с трехдневным действием (Клопиксол-Акуфаз).
Зуклопентиксол — мощное нейролептическое средство из группы тиоксантенов, содержащее пиперазиновую боковую цепь. Зуклопентиксол является цис-изомером клопентиксола и как активная молекула входит в состав всех лекарственных форм препарата Клопиксол.
Первичная антипсихотическая активность зуклопентиксола, как и у большинства нейролептических препаратов, может объясняться высокой степенью сродства к допаминовым D2 рецепторам. Кроме того, выявлена относительно высокая степень аффинитета зуклопентиксола к допаминовым D1 рецепторам что, вероятно, обусловливает малую выраженность экстрапирамидных нарушений. Обнаружено также сродство зуклопентиксола к серотониновым 5-НТ2 рецепторам и a1 — адренорецепторам.
На наш взгляд, наличие широкого спектра различных лекарственных форм нейролептика зуклопентиксола, является важным преимуществом, поскольку открывает новые терапевтические возможности, позволяя сочетать различные дозы, интервалы и методы введения лекарства у одного и того же больного. В дополнение к этому метод монотерапии значительно повышает эффективность и безопасность лечения за счет устранения возможности взаимного ингибирования или потенцирования лекарственных веществ и их метаболитов.
Общеизвестно, что на различных стадиях психического заболевания требования к подбору терапии определяются особенностями конкретного состояния. Как показывает клинический опыт, оптимальным методом терапии острых психотических состояний может являться назначение внутримышечных инъекций водных растворов высокопотентных нейролептиков. Этот метод обеспечивает достижение быстрого терапевтического эффекта за счет исключения фазы печеночного метаболизма, а также создает оптимальный режим контроля доз препарата. К сожалению, назначение частых внутримышечных инъекций в первые дни пребывания больного в психиатрической клинике нередко приводит к серьезным затруднениям во взаимоотношениях больного с медицинским персоналом, а также вызывает образование болезненных инфильтратов в месте введения. В этой ситуации несомненны преимущества лекарственной формы препарата (Клопиксол — Акуфаз) с достаточно быстрым развитием седативного и антипсихотического действия, но допускающей менее частое назначение.
Исследования показывают, что около 50% больных шизофренией, не принимают предписанного лечения, что приводит к снижению его эффективности и возрастанию риска рецидивов. В одной из последних работ по этой проблеме приводятся более пессимистические цифры: около 80% больных шизофренией реально не принимают препаратов. В связи с этим преимущество применения депо-нейролептиков, в частности Клопиксола Депо, очевидно и связано с удобством назначения (один раз в 2-4 недели), гарантированным поступлением нейролептика в организм больного, снижением риска передозировки препарата при самостоятельном применении его больным, а также снижением общей дозы препарата, поскольку при применении депо-нейролептиков отсутствует фаза печеночного метаболизма. Последнее обстоятельство, т.е. снижение общей дозы препарата приводит к меньшей выраженности побочных эффектов.
Применение депо-препаратов обеспечивает наиболее стабильный уровень действующего средства в сыворотке крови и более предсказуемый антипсихотический эффект. Кроме того, применение депо-нейролептиков способствует лучшей социализации больных, т.к. устраняет необходимость регулярного приема лекарства в рабочее время, что может быть нежелательным или неудобным для пациентов.
Представляется достаточно логичным изложение литературных данных о применении различных лекарственных форм Клопиксола в распределении по “длиннику” болезни, начиная от наиболее острых и тяжелых состояний (манифестация, экзацербация психоза), требующих активного терапевтического вмешательства, до более легких (становление ремиссии, ремиссия, мягко протекающие процессы), где необходима поддерживающая терапия.
Таблетки Клопиксола (гидрохлорид зуклопентиксола) — форма для перорального применения
Данная форма препарата имеет гораздо более длительную историю применения, чем Клопиксол Акуфаз и широко используется во всем мире для лечения шизофрении и других психических заболеваний.
К настоящему времени накоплено большое количество сведений об опыте использования зуклопентиксола в таблетках при лечении острых психозов, обострений хронических психозов и острых маниакальных состояний. Проведено много прямых и сравнительных, в том числе двойным слепым методом, испытаний этого препарата, подтвердивших его высокую терапевтичекую эффективность, сопоставимую с эффективностью галоперидола и хлорпромазина.
В Великобритании в ходе мультицентрового исследования сравнивалось, с применением двойного слепого метода, действие таблетированных форм Клопиксола и хлорпромазина при острых психозах (шизофрения и шизоаффективные психозы). В исследование были включены пациенты в возрасте от 18 до 65 лет, которые начинали получать Клопиксол по 25 — 150 мг/сут (в среднем 75 мг/сут) или хлорпромазин по 100 — 600 мг/сут. Начиная со второй недели лечения у большинства больных, без ущерба для терапевтического эффекта, суточная доза Клопиксола была снижена до 50 мг. Хлорпромазин на протяжении всего исследования (10 недель) применялся в основном в дозе 600 мг/сут. Оба препарата показали высокую антипсихотическую активность. По этому показателю имелась тенденция к преимуществу Клопиксола, однако оно не достигло степени статистической достоверности.
В ходе другого мультицентрового исследования, с использованием двойного слепого метода сравнивалось воздействие на острые психозы таблетированных форм Клопиксола и галоперидола. Средняя суточная доза Клопиксола составляла 33,5 мг, галоперидола — 10,3 мг. Оба препарата показали одинаково высокую терапевтическую активность, однако больные, принимавшие Клопиксол выписывались из психиатрического стационара раньше, что отражало более быстрое развитие антипсихотического действия Клопиксола по сравнению с галоперидолом. Клопиксол вызывал значительно более выраженную, чем галоперидол, редукцию тревожно-депрессивного компонента психоза. Кроме того, экстрапирамидные симптомы у принимавших Клопиксол были, как правило, транзиторными, а у больных получавших галоперидол — практически постоянными.
Значительное улучшение на фоне приема Клопиксола в таблетках наблюдалось у 69 — 87% больных с острыми и подострыми маниакальными состояниями. Значительное смягчение острых проявлений маниакального расстройства наблюдалось по различным данным в течение первых 1 — 4 недель терапии. В некоторых исследованиях в части наиболее тяжелых случаев лечение острого состояния начиналось с применения Клопиксола Акуфаз в течение первых 3 — 6 дней лечения, а затем продолжалось Клопиксолом в таблетках. Важно обратить внимание на то, что применение высоких доз (до 130 — 150 мг/сут) не было более эффективным, чем использование средних терапевтических для маний (20 — 50 мг/сут). Около 80% пациентов получали препарат в дозе 20 — 30 мг/сут, причем увеличение дозировок выше 50 мг/сут не повышало эффективности терапии, а приводило лишь к усилению выраженности побочного действия. Большинство исследователей пришли к заключению о том, что при хорошем терапевтическом эффекте можно начинать снижение доз в среднем через 2 недели после начала лечения без риска развития обострения. Высказывалось мнение, что для лечения маний нужны несколько меньшие дозы, чем для терапии шизофрении.
Представляет особый интерес применение Клопиксола при возбуждении и агрессивности у пожилых. Клопиксол сравнивался с использованием двойного слепого метода с тиоридазином и комбинацией галоперидола — левомепромазина. Оба исследования проводились в Скандинавии и были мультицентровыми. В первое из них были включены находившиеся в стационаре дементные больные (в основном с болезнью Альцгеймера) в возрасте 64 — 97 лет. Их психическое состояние характеризовалось “наличием беспокойства, враждебности, а также сопутствующими им тревогой, спутанностью, раздражительностью, бессонницей, бредом, галлюцинациями, ипохондрией, криками”. Была обнаружена более высокая эффективность воздействия Клопиксола на бессонницу (разница между препаратами статистически достоверна). Побочные эффекты Клопиксола возникали редко, их выраженность была незначительной, не наблюдалось связанного с препаратом серьезного нежелательного воздействия на сердечно-сосудистую систему.
Сходный по демографическим и клиническим характеристикам контингент больных использовался при сравнении Клопиксола в таблетках с комбинацией галоперидола и левомепромазина (тизерцин, нозинан). Исследование продолжалось 4 недели. Начальная доза для Клопиксола составляла 4 мг (по одной 2 мг таблетке дважды в день). В другой группе больных 1 мг галоперидола назначался утром и 5 мг левомепромазина вечером. Средние суточные дозы препаратов в конце исследования были несколько выше: 4,8 мг клопиксола; 1,6 мг галоперидола + 7,6 мг левомепромазина. Авторы пришли к заключению, что для лечения агрессивности и ажитации у пожилых предпочтительнее использовать Клопиксол в таблетках, поскольку он действует быстрее и позволяет проводить монотерапию.
Следует отметить, что сообразно со средними дозировками, применяющимися при той или иной психической патологии, выпускаются таблетки разной дозировки: 2, 10 и 25 мг, что делает применение препарата более удобным.
Таким образом, литературные данные свидетельствуют о том, что Клопиксол в таблетках с успехом может применяться как при лечении острых и подострых психозов, включая острые маниакальные состояния, так и при возбуждении и агрессивности у пожилых, а также для коррекции поведенческих нарушений у лиц с интеллектуальной недостаточностью.
КЛОПИКСОЛ
Побочные эффекты
Большинство побочных эффектов являются дозозависимыми. Частота возникновения побочных эффектов и их интенсивность наиболее выражены на ранних этапах лечения и снижаются по мере продолжения терапии.
Информация о частоте возникновения побочных эффектов представлена на основании данных литературы и спонтанных сообщений. Частота указана как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от 1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), либо неизвестно (нельзя оценить на основании существующих данных).
Со стороны нервной системы:
очень часто — сонливость, акатизия, гиперкинез, гипокинезия; часто — тремор, дистония, мышечный гипертонус, головокружение, головная боль, парестезии, нарушения внимания, амнезия, нарушения походки; нечасто — поздняя дискинезия, гиперрефлексия, паркинсонизм, обморок, расстройства речи, дискинезия, атаксия, гипотонус, судорожные расстройства, мигрень; очень редко — злокачественный нейролептический синдром.
Со стороны психической деятельности:
часто — бессонница, депрессия, тревога, нервозность, ажитация, необычные сновидения, снижение либидо; нечасто — апатия, повышение либидо, кошмарные сновидения, спутанность сознания.
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
часто — тахикардия, ощущение сердцебиения; нечасто — снижение артериального давления, «приливы»; редко — удлиненный интервал QT на электрокардиограмме; очень редко — венозная тромбоэмболия.
Со стороны органов зрения:
часто — нарушение аккомодации, нарушение зрения; нечасто — мидриаз (расширение зрачка), непроизвольное движение глазных яблок.
Со стороны органа слуха и лабиринта:
часто — головокружение; нечасто — гиперакузия, шум в ушах.
Со стороны дыхательной системы:
часто — одышка, заложенность носа.
Со стороны пищеварительной системы:
очень часто — сухость во рту; часто — повышенное слюноотделение, запор, рвота, диспепсия, диарея; нечасто — боль в животе, тошнота, метеоризм.
Метаболические нарушения и расстройства питания:
часто — повышение аппетита, увеличение массы тела; нечасто — снижение аппетита, снижение массы тела; редко — гипергликемия, нарушение толерантности к глюкозе, гиперлипидемия.
Со стороны репродуктивной системы:
нечасто — нарушения эякуляции, эректильная дисфункция, нарушение оргазма у женщин, вульвовагинальная сухость; редко — галакторея, гинекомастия, аменорея, приапизм.
Со стороны мочевыделительной системы:
часто — болезненное мочеиспускание, задержка мочи, полиурия.
Печеночные и гепатобилиарные нарушения:
нечасто — изменение лабораторных показателей функции печени; очень редко — холестатический гепатит, желтуха.
Со стороны эндокринной системы:
редко — гиперпролактинемия.
Со стороны кровеносной и лимфатической системы:
редко тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, агранулоцитоз.
Со стороны кожных покровов и подкожной клетчатки:
часто — гипергидроз, зуд; нечасто — фотосенсибилизация, нарушение пигментации, себорея, кожная сыпь, дерматит, пурпура.
Со стороны костно-мышечной системы:
часто — миалгия; нечасто — мышечная ригидность, тризм, кривошея.
Со стороны иммунной системы:
редко — гиперчувствительность, анафилактические реакции.
Со стороны организма в целом:
часто — астения, утомляемость, недомогание, боли; нечасто — жажда, гипотермия, пирексия.
Могут возникать экстрапирамидные расстройства, особенно на ранних стадиях лечения. В большинстве случаев эти побочные эффекты успешно контролируются путем снижения дозы и/или применением антипаркинсонических препаратов. Однако рутинное использование антипаркинсонических средств для профилактики побочных эффектов не рекомендуется. Они не облегчают проявлений поздней дискинезии и могут ухудшить их. Рекомендуется снижение дозы или, если возможно, прекращение терапии зуклопентиксолом. При персистирующей акатизии могут быть полезны бензодиазепины или пропранолол.
При приеме зуклопентиксола также были зарегистрированы следующие побочные эффекты, возникающие при приеме и других нейролептиков: в редких случаях удлинение интервала QT, желудочковые аритмии — тахикардия и фибрилляция, внезапная смерть, остановка сердца и развитие пароксизмов желудочковой тахикардии (torsade des pointes).
Резкое прекращение приема зуклопентиксола может сопровождаться возникновением реакций отмены. Наиболее частые симптомы — тошнота, рвота, анорексия, диарея, ринорея, потоотделение, миалгии, парестезии, бессонница, нервозность, тревога и ажитация. Пациенты могут также испытывать головокружение, ощущения тепла и холода, тремор. Симптомы, как правило, начинаются в течение 1-4 дней после отмены и уменьшаются в течение 7-14 дней.
Ко-инъекция Клопиксола Акуфаз и Клопиксола Депо
Значительная часть больных с обострением хронического психоза (чаще всего шизофрении), которое купируется Клопиксолом Акуфаз, затем нуждается в длительном поддерживающем лечении. С учетом фармакокинетических характеристик и особенностей клинического действия Клопиксола Акуфаз и Клопиксола Депо их совместное введение в одном шприце представляется логичным. Купирование острых проявлений психоза производится Клопиксолом Акуфаз, а к тому моменту когда его действие истощается (4-5 день), начинает действовать Клопиксол Депо.
Теоретические предпосылки для использования ко-инъекции были проверены в ходе клинических исследований. Всего в этих исследованиях участвовало 22 больных с экзацербацией психоза (из них 18 больных шизофренией). В большинстве случаев первая ко-инъекция состояла из 100 мг Клопиксола Акуфаз и 200 мг Клопиксола Депо. Продолжительность первого исследования ограничивалась 2 неделями, всем больным было сделано лишь по одной ко-инъекции. Наблюдалась значительная редукция психопатологических расстройств, что нашло отражение в снижении баллов оценочных шкал через 1 и 2 недели после ко-инъекции, т.е. шла речь о непрерывном 2-х недельном терапевтическом воздействии на психоз. Протокол второго исследования (участвовало 10 больных шизофренией) был более сложным, допускалось применение дополнительных инъекций Клопиксола Акуфаз (по 50 — 150 мг) на 3 или 7 день после ко-инъекции, через 14 и 28 дней после ко-инъекции делались повторные инъекции Клопиксола Депо (200 — 350 мг). Выраженное улучшение состояния регистрировалось уже на 3 день после начала лечения (25% снижение общего балла по BPRS, р < 0. 001). В дальнейшем состояние продолжало улучшаться, к концу 4 недели редукция общего балла по BPRS составила более 50%. Значительный интерес представляют данные о побочном действии такого нейролептического лечения. Авторы работы пришли к заключению, что в целом побочные эффекты были достаточно редкими, их выраженность, как правило, не была значительной. У одного из больных на второй день после ко-инъекции наблюдались острые дистонические реакции, которые потребовали парентерального назначения антипаркинсонических средств. Еще в одном случае отмечались: дистония, ригидность, гипокинезия, ортостатическое головокружение. У одного из больных на 14 день после начала лечения развилось умеренное ортостатическое головокружение. На фоне использования корректоров побочные эффекты исчезали полностью, ни в одном из случаев они не приводили к отмене терапии Клопиксолом. После проведенных исследований метод лечения психозов ко-инъекцией стал рутинно использоваться в ряде зарубежных психиатрических клиник.
