Антитела к NMDA рецептору, сыворотка/ликвор (аутоиммунный энцефалит)

Описание

Синонимы (rus): НМДА-рецептор, НМДАР-аутоиммунный энцефалит
Синонимы (eng): NMDAR-associated autoimmune disorder

Биоматериал: сыворотка/Цереброспинальная жидкость

Показатель(и): Антитела к NDMAR

Метод(и): Реакция непрямой иммунофлюоресценции

Тип контейнера и особенности преаналитики: Стерильный контейнер, БЕЗ добавок, 60 мл; / Биохимическая пробирка с активатором свертывания,6 мл (красная или коричневая крышечка)

Антитела к NMDA (N-метил-D-аспартат)-глютаматному рецептору относят к семейству «антинейрональных антител», реагирующим с рецепторным аппаратом нейронов, опосредующих межнейрональную передачу сигнала и синаптическую пластичность. Они являются основным маркером «классического» аутоиммунного энцефалита (АЭ) – заболевания, поражающего преимущественно молодых женщин и подростков. Нередко энцефалит имеет паранеопластическую природу и ассоциирован с тератомой яичников и яичек. Заболевание дебютирует с поведенческих расстройств, затем развиваются нарушения сознания и судороги. В ряде случаев отмечается самостоятельно, без связи с опухолью. Выявление антител к NMDA в ликворе является более предподчтительным подходом диагностики аутоиммунного энцефалита.

В последние годы благодаря успехам нейроиммунологии выявлена группа новых неврологических заболеваний, представляющих собой аутоиммунные энцефалиты (энцефалопатия). Вызываемые аутоиммунной атакой, направленной против различных антигенных мишеней ЦНС (прежде всего рецепторы глутамата, дофамина, ГАМК, а также калиевые каналы), они характеризуются подострым началом, быстрым прогрессированием или флюктуирующим течением с чередованием обострений и ремиссий, мультифокальным поражением мозга с причудливым сочетанием симптомов раздражения и выпадения функций, неспецифичностью и скудостью находок при нейровизуализации и рутинном исследовании цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). При тяжелом течении заболевания больные нередко оказываются в критическом состоянии, однако при своевременной диагностике и адекватной терапии даже в тяжелых случаях возможно полное выздоровление. К сожалению, подобные случаи часто интерпретируются практическими врачами как необычная форма проявления психической патологии, инфекционных заболеваний, рассеянного склероза, в связи с чем утрачивается возможность радикально вмешаться в течение заболевания и предотвратить неблагоприятный исход.

Одним из основных представителей указанной группы заболеваний является аутоиммунный энцефалит с антителами к глутаматным рецепторам NMDA-типа (антиNMDA-рецепторный энцефалит, ЭАГР). Он был впервые описан R. Vitaliani и соавт. [1] в 2005 г. у пациентки с тератомой яичников с остро развившимися психотическими нарушениями, выраженной амнезией, эпизодами спутанности, дезориентации и центральной гиповентиляцией. Только спустя 2 года был выявлен антиген, представляющий мишень для аутоиммунной атаки, которая вызывает такую симптоматику. Им оказалась GluN1-субъединица NMDA-рецептора, в наибольшей концентрации находящегося на нейронах гиппокампа [2]. Антитела к NMDA-рецепторам обладают высокой диагностической специфичностью, их патогенность доказана на культурах нейронов и invivo

Достоверно судить о частоте ЭАГР сложно, однако периодические публикации о новых клинических случаях позволяют предположить, что он встречается гораздо чаще, чем предполагалось ранее. Так, после первых публикаций в 2005 г. и выявления антигенов в субъединице NMDA-рецептора в 2007 г. в последующие 3 года были опубликованы сведения о 417 случаях ЭАГР [3], что превышало частоту случаев лимбического энцефалита (200 случаев за 13-летний период наблюдения [4] и 500 — за 6-летний [5]). До недавнего времени, однако, самой частой формой аутоиммунных энцефалитов считался именно лимбический. При ретроспективном анализе было показано, что на долю ЭАГР приходится 1% от всех случаев энцефалита [6], а в Великобритании частота этого заболевания достигала 4% от общего числа случаев воспалительного поражения мозга [7]. Болезнь поражает преимущественно молодых (95% больных моложе 45 лет, 37% — моложе 18 лет).

Проведенный анализ литературы показал, что в России до настоящего времени случаи этого заболевания описаны не были. Мы представляем клиническое наблюдение с лабораторно подтвержденным аутоиммунным ЭАГР.

Клиническое наблюдение

Пациентка 28 лет была доставлена бригадой скорой помощи в психиатрическую больницу. Дежурным психиатром диагностировано острое полиморфное расстройство с симптомами шизофрении. Из анамнеза жизни: наследственность не отягощена, имеет высшее образование, работала экономистом в банке.

Из представленной медицинской документации известно, что в течение 10 дней до госпитализации у пациентки отмечались повышенная тревожность, сонливость (спала около 15 ч/сут). Больная жаловалась на общую разбитость, недомогание, слабость, которые связывала с тем, что не спит «уже почти неделю». В последующем призналась, что слышит музыку и голоса, которые не дают ей заснуть. Стала возбужденной, агрессивной, не пускала родственников домой, что-то кричала, пыталась их ударить. Со слов близких, говорила о голосах и производила впечатление человека, находящегося под чьим-то воздействием. Кричала, «что надо убираться», включала и выключала бытовую технику, начинала и не заканчивала привычные обиходные действия (мытье посуды, полов, вытирание пыли), металась по квартире, хватаясь за новые дела, повторяя: «Надо, надо…». Периодически хваталась за голову, кричала: «Страшно, страшно…», «Уберите его из моей головы…», «Держи, держи меня… это я сама у себя в голове…», «Зачем ты забираешь мою энергию…». При этом была ориентирована в месте и собственной личности, узнавала родственников. Периодически кричала, обвиняла мать, подругу, сестру, а потом, наоборот, говорила, что они самые умные, добрые, любимые, заламывала руки, хваталась за голову, была агрессивна, в связи с чем бригадой скорой помощи в принудительном порядке госпитализирована в психиатрический стационар.

При поступлении отмечено выраженное психомоторное возбуждение. Формально больная была в сознании, но не доступна продуктивному контакту, выражение лица растерянное, «зачарованное». То она говорила, что находится в больнице в Москве, то утверждала, что в Финляндии. Себя называла другим именем, говорила, что ей 50 лет, при этом многие вопросы оставляла без ответа, хихикала, периодически озлоблялась и кричала: «Отстаньте». Признавалась, что ощущает на себе чье-то воздействие, в голове постоянно слышит музыку и «еще что-то». Часто произносила отдельные слова, не связанные по смыслу. Отмечались негативизм, сопротивление осмотру. В целом пациентка выглядела сонливой, однако при настойчивом расспросе возбуждалась, активно размахивала руками, злобно ругалась. С момента поступления назначены рисперидон (9 мг/сут) и феназепам (2 мг/сут).

На 4-й день пребывания в стационаре отмечены дезорганизованность мышления и поведения, эпизоды возбуждения и агрессии; пациентка была многоречивой, однако большинство слов и высказываний были не по существу, стала отказываться от еды и питья, в связи с чем к терапии был добавлен галоперидол (4 мг/сут). На следующие сутки наросли сонливость и заторможенность, с кровати не вставала. Ответы были односложными, не связанными с сутью вопросов. Кормление и питье были возможны только с принуждением. В связи с появлением в крови лейкоцитоза (12,3·109/л) была осмотрена терапевтом, заподозрено обострение хронического бронхита, в связи с чем к лечению добавлен цефтриаксон (2,0 в/м/сут). В этот же день отмечены нестабильность АД с тенденцией к гипертензии до 160/100 мм рт.ст., тахикардия до 120 ударов в 1 мин, нормальная температура тела, отсутствие очаговой неврологической симптоматики.

На следующий день пациентка стала недоступна контакту, инструкции не выполняла, речь смазанная, постоянно что-то бормотала, совершала стереотипные движения руками; при попытке кормления активно сопротивлялась. Назначен аминазин 2,0 в/м. По решению консилиума с диагнозом «кататонический ступор с отказом от еды» переведена в психиатрический стационар с отделением интенсивной терапии.

При поступлении лицо маскообразное, взгляд фиксирован, устремлен вперед. При обращении взгляд не фиксирует, на лице выражение страха, страдания, непрерывно стонет. На вопросы не отвечает, инструкции не выполняет. Пассивный негативизм: при попытке осмотра сильнее сжимает веки. Впервые отмечены оральные дискинезии: пациентка стереотипно выдвигала нижнюю челюсть с прикусыванием губ. Наблюдались также дискинезии стоп, кистей, периодически дистонические движения туловища.

На 18-е сутки от начала заболевания у пациентки развился генерализованный судорожный приступ, после которого самостоятельное дыхание отсутствовало, АД и пульс не определялись. В ходе реанимационных мероприятий восстановлена сердечная деятельность, пациентка была интубирована и переведена на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ). Впервые была выявлена гипертермия до 38,8 °С. Проводимая терапия: раствор допамина через инфузомат, цефтриаксон 4 мг/сут внутривенно, гентамицин 240 мг/сут внутривенно, раствор биперидена 0,5% 1 мл внутривенно капельно, физиологический раствор общим объемом 1200 мл/сут.

На следующий день по решению консилиума с участием реаниматолога, психиатра, невролога, нейрохирурга, инфекциониста в тяжелом состоянии была переведена в реанимационное отделение многопрофильной больницы с диагнозом «Объемное образование левого полушария головного мозга. Кома неясной этиологии. Состояние после развернутого судорожного приступа и клинической смерти, реанимационных мероприятий. ИВЛ. Острое психотическое расстройство. Нейролептический синдром». При поступлении в реанимационное отделение: состояние тяжелое, кома 1 (на фоне медикаментозной седации), зрачки симметричны, глазные яблоки фиксированы по средней линии, оромандибулярные дискинезии с высовыванием языка, спонтанные нецеленаправленные движения в верхних конечностях, сухожильные рефлексы снижены без четкой разницы сторон, симптом Бабинского с двух сторон. Менингеального синдрома нет. В клиническом анализе крови лейкоцитоз до 17,3·109/л. В биохимическом анализе крови отмечено повышение уровня мочевины, глюкозы, трансаминаз, креатинфосфокиназы до 1889 ед/л. При К.Т. с контрастным усилением данных об очаговом поражении головного мозга не получено. Начат прием карбамазепина (200 мг 2 раза в день).

На следующий день состояние без существенной динамики: гипертермия 38,6 °С, ИВЛ, медикаментозная седация (тиопентал натрия). Проведена люмбальная пункция. В ЦСЖ выявлен плеоцитоз (112/3, лимф. 63%, н. 37%) при нормальном уровне белка и глюкозы. Учитывая дебют заболевания с когнитивных и психотических нарушений, присоединившиеся двигательные нарушения в виде оромандибулярной дискинезии и дискинезий в конечностях, эпилептический приступ, умеренный лимфоцитарный плеоцитоз в ЦСЖ, высказано предположение об энцефалите аутоиммунной (возможно, ассоциированный с антителами к NMDA-рецепторам) или вирусной (возможно, герпетический) природы. Рекомендованы исследование ЦСЖ с помощью ПЦР к вирусам герпеса, анализ крови на антитела к NMDA-рецепторам, МРТ головного мозга. Начато лечение метилпреднизолоном (1000 мг/сут в/в) и ацикловиром (2 г/сут до получения результатов ПЦР).

При МРТ головного мозга отмечено повышение интенсивности сигнала в режимах DWI, Т2, FLAIR от медиобазальных височных отделов, а также нижних отделов хвостатых ядер (см. рисунок).

МРТ-изображения в режиме FLAIR. Повышение интенсивности сигнала от медиобазальных отделов височных долей.

В следующие 3 сут состояние оставалось тяжелым. Сохранялась гипертермия до 38,6 °С. Получены отрицательные результаты ПЦР на вирусы герпеса. Инфузия ацикловира отменена. При ультразвуковом исследовании органов малого таза выявлена зрелая тератома правого яичника. На 25-е сутки от начала заболевания получен положительный анализ крови на антитела к NMDA-рецепторам (суммарный титр IgG, A, M — 1:160, при норме до 1:10), что позволило диагностировать ЭАГР на фоне тератомы правого яичника. Было принято решение продлить введение метилпреднизолона по 1 г/сут до 7 дней, после чего рассмотреть вопрос об эскалации иммуносупрессивной терапии. На следующий день состояние резко ухудшилось, наросла степень угнетения сознания, температура достигла 40 °C, системное давление упало до 60/40 мм рт.ст. и требовало поддержки вазопрессорами. На 27-е сутки от начала заболевания на фоне явлений острой сердечной недостаточности наступил летальный исход.

В литературе [8, 9] имеются данные более чем о 500 случаях ЭАГР, анализ которых выявляет характерные клинические симптомы как острой, так и восстановительной фаз заболевания. В 70% случаев отмечается продромальный период с явлениями общей слабости, головной боли, диспепсических расстройств (тошнота, рвота, диарея), лихорадкой, в ряде случаев с симптомами инфекции верхних дыхательных путей.

Обычно в течение первых 2 нед появляются выраженные психотические нарушения, что часто приводит к госпитализации в психиатрический стационар с подозрением на дебют шизофрении. Наиболее частыми симптомами психического дебюта являются тревога, страхи, инсомния, маниакальное состояние, бредовые нарушения (описан паранойяльный синдром с мотивами вновь возникшей гиперрелигиозности), галлюцинации различных модальностей [10]. У большинства пациентов отмечены мнестические расстройства, а также речевые нарушения с развитием эхолалии и быстрым исходом в мутизм [11].

К нарастающим когнитивным, психотическим и поведенческим симптомам почти в 90% случаев присоединяются экстрапирамидные нарушения — орофациальная дискинезия, часто с характерным движением языка (по типу «языка змеи»), хорея или стереотипии, реже дистония и ригидность в конечностях, возможно развитие окулогирных кризов и опистотонуса. Учитывая дебют заболевания с психотической симптоматики, почти в 100% случаев этим пациентам назначаются нейролептики, что часто приводит к ошибочному суждению о связи двигательных проявлений и кататонии с осложнениями нейролептической терапии.

По мере развития заболевания пациент перестает отвечать на внешние стимулы, эпизоды психомоторного возбуждения могут сменяться кататонией. Повышение температуры тела в сочетании с кататонией может наводить на мысль о фебрильной шизофрении либо злокачественном нейролептическом синдроме, что затрудняет диагностический поиск и отодвигает сроки постановки диагноза. Действительно, нейролептики могут усугублять состояние пациента, способствовать более быстрому прогрессированию болезни, однако экстрапирамидная симптоматика развивается и без их назначения.

Помимо гипертермии, у пациентов с ЭАГР возможны другие вегетативные нарушения: тахи- или брадикардия, артериальная гипер- или гипотензия, гиперсаливация, недержание мочи и т. д. Типичны резкие колебания от тахи- к брадикардии, от гипо- к гипертензии, от гипер- к гипотермии (вегетативная нестабильность). Нарушения дыхательной и сердечной деятельности могут требовать постоянной инфузии вазотоников и помещения пациента на ИВЛ [10]. Чаще всего дыхательная недостаточность проявляется при угнетении сознания до комы, однако респираторные нарушения могут развиваться и при относительно сохранном сознании.

Часто отмечается феномен диссоциативной анестезии, более характерный для действия антагонистов NMDA-рецепторов (кетамин, фенциклидин), — при полном отсутствии контакта и реакции на болевые раздражители пациент формально остается в сознании — лежит с открытыми глазами с фиксированным в одну точку взглядом. Эпилептические приступы, развивающиеся почти у 85% больных, часто остаются нераспознанными ввиду сопутствующих экстрапирамидных нарушений, психомоторного возбуждения или необходимости поддержания медикаментозной седации. Приступы могут быть как генерализованными, так и фокальными, часто сопровождаются усугублением вегетативных нарушений. В ряде случаев они впервые появляются на фоне выхода из медикаментозной седации [11].

В литературе имеются описания «мягкого» (моносимптомное) течения ЭАГР с длительным доминированием одного из симптомов заболевания. Так, описаны случаи с изолированной психотической симптоматикой, эпилептическими приступами, дистонией или другими неврологическими симптомами, однако подобное течение наблюдается менее чем у 5% пациентов. Приступы, как и экстрапирамидные нарушения в дебюте, чаще развиваются у детей. Преимущественно моносимптомность бывает временной и в последующем заболевание приобретает развернутую клиническую картину. К 3—4-й неделе у почти 90% пациентов формируется более или менее типичная картина, включающая большинство из следующих основных групп синдромов: когнитивные, поведенческие, экстрапирамидные расстройства, вегетативная нестабильность и гиповентиляция, эпилептические приступы, мозжечковые, пирамидные нарушения. Например, J. Dalmau и соавт. [11] описали развитие у 19-летнего мужчины изолированного маниакального синдрома, к которому через 3 нед присоединились мнестические нарушения, а также явления орофациальной дискинезии.

Методы нейровизуализации обычно не выявляют специфических изменений, но иногда при МРТ в режимах T2, FLAIR или DWI отмечается гиперинтенсивный сигнал от гиппокампа и медиальных отделов височных долей (картина может напоминать лимбический энцефалит), корковых отделов, мозжечка, базальных отделов лобных долей, подкорковых или стволовых структур, реже в области спинного мозга [2]. В большинстве случаев эти изменения бывают умеренными, как преходящими, так и стойкими, но, как правило, не коррелируют с клинической картиной и тяжестью состояния [10, 12]. Более ранние исследования выявляли умеренную корковую атрофию у пациентов с рефрактерными эпилептическими приступами, плохим восстановлением или с летальным исходом, однако в настоящее время на фоне более агрессивной иммуноактивной терапии случаи с плохим восстановлением стали редкими и данных о формирующихся вторичных атрофических изменениях коры практически нет [2, 13]. Исследования при помощи позитронно-эмиссионной или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии демонстрируют вариабельные изменения в корковых и подкорковых отделах мозга, но иногда, на ранних стадиях заболевания, они могут отсутствовать [13—16].

Данные ЭЭГ вариабельны и зависят от стадии заболевания. Может отмечаться периодическая остро- или пик-волновая активность, что при быстром прогрессировании когнитивных, поведенческих и двигательных нарушений иногда приводит к ошибочному диагнозу болезни Крейтцфельдта—Якоба [11]. Однако в большинстве случаев ЭЭГ выявляет неспецифические изменения в виде дезорганизации и замедления активности [17].

У 80% пациентов в ЦСЖ выявляются умеренный лимфоцитарный плеоцитоз, незначительное повышение уровня белка, у 60% — олигоклональные антитела [11]. Изменения в ЦСЖ могут сохраняться в течение всего периода болезни, а также в восстановительном периоде, при этом их степень не коррелирует с тяжестью состояния пациента и может не меняться в зависимости от эффективности проводимой терапии.

Наиболее специфическим диагностическим критерием является повышение титра антител к NMDA-рецепторам в крови и ЦСЖ [3, 11, 18]. Специфичность данного метода диагностики составляет около 80%, что «оставляет место» для ложноположительных результатов. Чтобы избежать гипердиагностики, клиницист должен всегда оценивать лабораторные данные в клиническом контексте. Кроме того, имеет смысл проводить исследования антител как в крови, так и в ЦСЖ, а также повторять их в динамике. Определение уровня антител в ЦСЖ не имеет значительных преимуществ перед определением в крови, но вместе с тем описаны случаи так называемого серонегативного энцефалита, в которых анализ в крови был негативным, а в ЦСЖ — положительным. Ложноотрицательные результаты в крови отмечены в остром периоде заболевания, а также после проведения иммуносупрессивной терапии (в первую очередь плазмаферез и внутривенное введение иммуноглобулина). В подобных случаях выявление антител возможно только в ЦСЖ [6, 17], но может отмечаться и обратная диссоциация [19].

Учитывая, что первоначально ЭАГР был описан у женщин с тератомой яичников, некоторое время данная форма поражения ЦНС считалась исключительно паранеопластической. По мере описания новых случаев, а также в связи с введением в клиническую практику выявления антител к NMDA-рецепторам в качестве рутинного скрининг-теста стало понятным, что нередко процесс бывает идиопатическим. Чаще всего идиопатический ЭАГР встречается у детей и подростков, но, по мере увеличения возраста, доля паранеопластических случаев возрастает.

Наиболее часто данный тип энцефалита сочетается с тератомой яичников, что объясняет высокую заболеваемость женщин (соотношение полов 4:1) [11]. Половые различия в заболеваемости менее значимы до 12 и старше 45 лет. Развитие ЭАГР возможно и на фоне других опухолей (не более 2% случаев). Описаны [10, 20, 21] случаи его развития при лимфоме, нейробластоме, мелкоклеточном раке легких. Однако если в случае тератомы причинно-следственная связь двух патологических процессов не вызывает сомнения (при изучении ткани тератомы были выявлены NMDA-рецепторы), при сочетании энцефалита с другими опухолями характер связи требует дальнейшего изучения. Частота выявления опухоли зависит от возраста и пола: у детей она составляет 0—5%, у лиц женского пола старше 18 лет — 58% (как правило, тератома яичника), у лиц старше 45 лет — 23% (обычно карцинома).

Выявление тератомы у пациентов с ЭАГР имеет как диагностическое, так и лечебное значение: удаление опухоли — важнейшее условие разрешения патологического процесса. Несмотря на то что тератома сама по себе может не являться злокачественной, ее удаление как в подостром, так и восстановительном периодах может привести к значительному клиническому улучшению и снижению риска рецидива [10, 22]. Отмечено, что энцефалит, ассоциированный с опухолью, характеризуется более тяжелым течением, часто сопровождается глубоким угнетением сознания, но при этом отличается более хорошим откликом на иммунотропную терапию [10, 11, 17]. Таким образом, всем пациентам женского пола при подозрении на аутоиммунный энцефалит должен быть проведен скрининг на наличие тератомы (МРТ, КТ, УЗИ органов малого таза). Определение концентрации доступных на сегодняшний день онкомаркеров (СА125, β-HGG, α-фетопротеин или тестостерон) у части больных дает негативный результат даже при выявленной опухоли, поэтому диагностическая ценность данных тестов остается неясной.

Учитывая, что в дебюте заболевания сложно дифференцировать ЭАГР с вирусными или другими инфекционными процессами, в большинстве описанных случаев проводился скрининг на наличие возбудителей. Так, помимо антител к NMDA-рецепторам, у пациентов выявлялись положительные серологические реакции на микоплазму (чаще у детей); есть публикации о сочетании с инфекцией вирусами простого герпеса и гриппа [23, 24]. Выявление сопутствующих воспалительных процессов вполне объяснимо, учитывая вовлечение иммунных механизмов в процесс развития аутоиммунного энцефалита: инфекционные антигены могут привести к запуску аутоиммунной реакции. Видимо, по этой же причине развитие ЭАГР может происходить после вакцинации. Особенно тесная связь выявлена между ЭАГР и герпетической инфекцией. Исследование на антитела к NMDA-рецепторам показано при рецидировании симптомов (например, появление хореоатетоза или психических расстройств) спустя несколько недель после перенесенного герпетического энцефалита. У части больных с антителами к NMDA-рецепторам выявляются другие аутоантитела — маркеры «конкурирующих» аутоиммунных заболеваний (антинуклеарные, антитела к тиреопероксидазе и тиреоглобулину), что подчеркивает важность оценки серологических данных в клиническом контексте [17, 25].

Примерно у 70—75% пациентов с ЭАГР при своевременно начатой терапии отмечается полное или почти полное восстановление. В остальных случаях формируется грубый неврологический, в том числе когнитивный дефицит либо наступает летальный исход. В некоторых сериях наблюдений его частота достигала 25% [11].

Лечение основывается на различных методах иммуносупрессивной терапии, а также выявлении и удалении тератомы. Первой линией препаратов являются кортикостероиды (как правило, применяется пульс-терапия метилпреднизолоном в дозе 1 г/сут), внутривенный иммуноглобулин и/или плазмаферез. Поскольку сроки определения антитела к NMDA-рецепторам составляют около 10 дней, скорость прогрессирования и риск летального исхода вынуждают принимать решение о назначении пробной иммунотропной терапии с момента подозрения на это заболевание (например, кортикостероиды по схеме пульс-терапии либо внутривенный иммуноглобулин, 0,4 г/кг/сут в течение 5 дней). После получения положительных результатов анализа на определение антител к NMDA-рецепторам и, учитывая результаты пробной терапии, необходимо рассмотреть вопрос о назначении второй линии терапии (препарат моноклональных антител ритуксимаб или цитостатик циклофосфамид).

При сочетании энцефалита с тератомой яичников эффективность этих методов лечения достигает 80%, а в отсутствие тератомы — 48%. В связи с этим существует мнение [7, 10, 11, 26—28], что при тяжелом течении, в случаях, когда опухоль выявить не удается, препараты первой линии необходимо назначать в комбинации с иммуносупрессорами второй линии (ритуксимаб, циклофосфамид).

Удаление тератомы является важным элементом терапии, в некоторых случаях улучшение достигается буквально в считанные часы после операции. Однако у части пациентов проведение операции невозможно вследствие тяжести состояния. По данным систематического обзора [29], тератому чаще всего удаляли в период от 39 до 72 сут в зависимости от возраста и типа опухоли. Оптимальные (рекомендуемые) сроки удаления — в течение 4—8 нед от дебюта клинической картины.

Обоснованных рекомендаций по ведению пациентов с ЭАГР в условиях реанимационных отделений не разработано. Учитывая, что симптомы энцефалита во многом напоминают признаки передозировки антагонистов NMDA-рецепторов, следует воздерживаться от применения средств с аналогичным действием (например, кетамин). W. Splinter и N. Eipe [30] описали развитие артериальной гипотензии при введении пропофола, однако при повторном введении через несколько недель нежелательных явлений не было, отмечена его хорошая переносимость.

Восстановление пациентов после ЭАГР бывает медленным и продолжается от нескольких месяцев до 2—3 лет. Импульсивность, расторможенность, неадекватное поведение, гиперфагия, гиперсексуальность, гиперсомния, в ряде случаев развернутые синдромы Клювера—Бьюси, Клейна—Левина требуют длительной реабилитации. Примерно в 20—25% случаев отмечается рецидивирующее течение с различными интервалами между обострениями и вариабельной остаточной симптоматикой в «холодные» периоды [7, 11]. Восстановление может происходить и спонтанно, но, согласно имеющимся данным [13], выживаемость, прогноз восстановления и риск рецидивов зависят от своевременности и активности терапии.

В представленном нами наблюдении заболевание проявлялось классическими симптомами: после недельного продромального периода у пациентки остро появились возбуждение, спутанность, бредовые нарушения, галлюцинации с последующим присоединением двигательных нарушений (в том числе оромандибулярная дискинезия, стереотипии), кататонии, эпилептического приступа, грубых вегетативных нарушений (гиповентиляция, гипертермия, колебания артериального давления, тахикардия).

Диагноз подтверждали и данные параклинического обследования — умеренный лимфоцитарный плеоцитоз, повышение сигнала от медиобазальных отделов височных долей по данным МРТ, а также выявленная при ультразвуковом исследовании зрелая тератома правого яичника. Достоверный диагноз ЭАГР позволило выставить обнаружение высокого титра антител к NMDA-рецепторам в крови (1:160).

Из особенностей данного наблюдения следует отметить быстрый темп прогрессирования (менее 1 мес от продромальной фазы до летального исхода), выраженную вегетативную нестабильность, на фоне которой произошел эпизод клинической смерти после судорожного приступа, а также отсутствие клинического эффекта метилпреднизолона, что, возможно, связано с относительно поздним назначением (21-е сутки от начала продромальной фазы).

В заключение следует подчеркнуть, что своевременная диагностика ЭАГР требует настороженности врачей всех специальностей (прежде всего неврологи, психиатры, гинекологи, реаниматологи), которые могут столкнуться с этим в высшей степени драматическим, но поддающимся лечению заболеванием. ЭАГР должен быть заподозрен у всех лиц моложе 50 лет, особенно у детей и подростков с быстро развивающимися психотическими, когнитивными и поведенческими нарушениями, ранним присоединением экстрапирамидных расстройств (дискинезии, стереотипии, ригидность), кататонии, эпилептических приступов, вегетативных симптомов (гипертермия, гиповентиляция, гипертензия, аритмия и др.). Подтверждающими диагноз признаками могут быть лимфоцитарный плеоцитоз в ЦСЖ с наличием олигоклональных антител и возможным умеренным повышением уровня белка; медленноволновая дезорганизованная активность на ЭЭГ, а также изменения МРТ в виде гиперинтенсивности сигнала в режимах FLAIR, T2 и DWI с возможным накоплением контрастного вещества. Высокий плеоцитоз и значительное повышение уровня белка в ЦСЖ, а также более грубые изменения по данным МРТ (особенно с формированием участков некроза или наличием масс-эффекта) исключают диагноз ЭАГР и требуют поиска альтернативных причин (в частности, вирусный энцефалит). Недавно были опубликованы [31] критерии диагностики энцефалита (см. таблицу). Всем пациентам с подозрением на аутоиммунный энцефалит должны быть проведены исследование на антитела к NMDA-рецепторам в крови и ЦСЖ, а также скрининг на наличие тератомы яичников. Даже если опухоль не выявлена в момент развития энцефалита, скрининг должен повторяться на протяжении как минимум 2 лет.

Критерии диагностики ЭАГР Примечание. * — при наличии тератомы достаточно трех из шести групп симптомов; ** — исследование антител должно проводиться не только в крови, но и в ЦСЖ.

Конфликт интересов отсутствует.

Интерпретация

Отрицательный результат выявления антител к NMDA–рецептору в ликворе значительно снижает клиническую вероятность наличия аутоиммунного энцефалита. Клиническими проявлениями NMDA-энцефалита служат симптомы возбужденного поведения, паранойи, психоза, нарушения памяти и речи, судороги. Выявление антител в цереброспинальной жидкости является более чувствительным методом по сравнению с исследованием сыворотки. Показатели чувствительности и специфичности близки к 100%. При наличии характерных симптомов заболевания и отрицательном результате на наличие NMDA антител, может быть рекомендовано исследование на антитела к вольтаж-зависимым калиевым каналам (VGKC), в частности антител к LGI-1 и CASPR. Титр антител в цереброспинальной жидкости лучше коррелирует с рецидивами заболевания, чем в сыворотке. Кроме того, у пациентов с благоприятным исходом болезни наблюдается более быстрое и большее снижение уровня антител в цереброспинальной жидкости, чем у пациентов с неблагоприятным исходом.

Антитела к NMDA рецептору (аутоиммунный энцефалит), IgG

Антитела к NMDA-рецепторам – это специфические белки, вырабатывающиеся к NMDA-рецепторам нервной системы. Данные антитела являются причиной аутоиммунного энцефалита.

Синонимы русские

Анти-NMDAR, антитела к N-метил-D-аспартатным рецепторам.

Синонимы английские

NMDA-receptor antibodies, anti-NMDAR, N-methyl-D-aspartate receptor antibodies.

Метод исследования

Непрямая реакция иммунофлюоресценции.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании.

Рецепторы NMDA располагаются на поверхности нейронов центральной нервной системы. Возбуждение и торможение этих рецепторов лежит в основе механизмов памяти, обучения и сознания.

Выработка специфических антител к NR1-NR2 гетеромерами рецепторов NMDA вызывает обратимое уменьшение их числа, нарушение их функции и развитие симптомов аутоиммунного энцефалита.

NMDAR-энцефалит – это наиболее часто встречающаяся форма аутоиммунного энцефалита, чаще всего представляющая собой паранеопластический синдром. Диагностируется у молодых женщин, детей, ассоциирован с новообразованиями, чаще всего с тератомой яичника.

Симптомы неспецифичны, характерные для психопатологических состояний: депрессия, бред, звуковые галлюцинации. При прогрессировании заболевания возможно появление неврологической симптоматики: снижение памяти, непроизвольные движения в различных группах мышц, нарушения работы автономной нервной системы, включающие развитие нестабильной гемодинамики, нарушение дыхания.

Часто пациенты бывают госпитализированы в психиатрические, инфекционные стационары, в неврологические отделения с подозрением на органическую патологию головного мозга.

Диагностика данного вида энцефалита достаточно затруднительна. Для заболевания не характерны специфические изменения, которые могут быть обнаружены при МРТ, ПЭТ-КТ головного мозга. При исследовании спинномозговой жидкости изменения неспецифичны.

Достоверным тестом диагностики является определение антител к NMDA-рецепторам в сыворотке крови, спинномозговой жидкости. Для данного исследования используется иммуноферментный анализ, для определения нативных антител к NMDA-рецепторам в биологических жидкостях. Этот анализ имеет высокую чувствительность и специфичность, позволяет провести онкологический скрининг, верифицировать диагноз и начать раннюю этиотропную терапию.

Пациенты с ранним началом противоопухолевой иммунотерапии имеют лучший прогноз на полное восстановление функций нервной системы.

Для чего используется исследование?

Для определения причины заболевания нервной системы.
Для дифференциальной диагностики энцефалитов.

Когда назначается исследование?

При неясном генезе психопатологических, неврологических симптомов.
При одновременном наличии психиатрических и неврологических симптомов, особенно у пациентов молодого возраста.
При симптомах энцефалита у пациентов с отягощенным онкологическим анамнезом.

Что означают результаты?

Референсные значения

Титр

Причины повышенного результата:

аутоиммунный NMDAR-энцефалит.

Причины пониженного результата:

отсутствие заболевания.

Кто назначает исследование?

Невролог, онколог, врач-инфекционист, психиатр.

Литература

2) The Importance of Keeping in Mind the Diagnosis of N -Methyl-D-Aspartate Receptor Encephalitis. Michael S. Zandi, Belinda R. Lennox and Angela Vincent. Biological Psychiatry, 2016-08-15, Volume 80, Issue 4, Pages e15-e15, Copyright © 2016 Society of Biological PsychiatryVolume 7, Issue 12, December 2008, Pages 1091-1098 LN.

3) Cellular and Synaptic Mechanisms of Anti-NMDA Receptor Encephalitis. Ethan G. Hughes, Xiaoyu Peng, Amy J. Gleichman, Meizan Lai, Lei Zhou, Ryan Tsou, Thomas D.