Противоэпилептические лекарственные препараты (Противосудорожные)

Противоэпилептические препараты – это лекарственные средства, применяемые при эпилепсии для предупреждения или устранения эпилептических припадков. Кроме того, эти препараты применяют для профилактики или лечения судорог, которые возникают на фоне других заболеваний. Поэтому их также называют противосудорожными средствами.

Эпилепсия – распространенное хроническое заболевание нервной системы, которое обычно проявляется повторными припадками – судорогами. Эпилептические судороги бывают генерализованными (распространяются на оба полушария головного мозга) и парциальными (возникают в строго определенной области головного мозга).

Развитию припадков предшествует аура – тошнота, слабость, головокружение, нарушение речи, онемение губ, языка, потеря сознания. Далее возникают непосредственно судороги: тонические (тело и конечности вытягиваются в состоянии напряжения, сжимаются челюсти, задерживается дыхание) и клонические (сокращение мышц конечностей, шеи, туловища).

Иногда судороги проявляются отдельными подергиваниями мышц без потери сознания (миоклонус), внезапным кратковременным замиранием, отсутствием реакции (абсанс).

Обычно эпилепсия возникает в детском возрасте и чаще всего причину ее установить не удается. Определенную роль в развитии эпилепсии играет наследственность, внутриутробное кислородное голодание плода во время беременности, родовые травмы.

Судороги также могут быть симптомом других заболеваний или состояний, проявляющихся в любом возрасте. Так, судороги могут возникнуть при травмах головы, кровоизлиянии в головной мозг, внутричерепных опухолях, беременности, кислородном голодании, нарушениях обмена веществ, передозировке веществами, которые влияют на нервную систему (в том числе алкоголем).

Показания к применению

Все противоэпилептические средства применяют для лечения эпилепсии, а также симптоматических судорог – при других заболеваниях нервной системы.

Отдельные препараты (карбамазепин, габапентин, прегабалин) используют также для лечения невралгий и нейрогенных болей (связанных с поражением нервов).

Ламотриджин, карбамазепин, окскарбазепин и вальпроевую кислоту дополнительно применяют для нормализации настроения у пациентов с биполярным аффективным расстройством, которое характеризуется чередованием периодов маниакального возбуждения и депрессивного состояния.

Фармакологическое действие

Судороги возникают при нарушении баланса между возбуждением и торможением в головном мозге в сторону возбуждения. За этот баланс отвечают медиаторы (передатчики сигналов между нейронами):

• тормозные – гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), глицин;
• возбуждающие – аминокислоты глутамат, аспартат.

Кроме того, огромную роль в генерализации (распространении) возбуждения играют натриевые и кальциевые каналы нейронов. Противоэпилептические средства влияют на один или несколько механизмов поддержания баланса возбуждения и торможения в головном мозге.

противосудорожные препараты

Противосудорожные препараты, механизм влияния на процессы торможения, возбуждения в ЦНС: подавление судорожных реакций и понижение мышечного тонуса: гексамидин, триметин, особенности применения.

Противосудорожное действие могут оказывать различные вещества, ослабляющие прогрессы возбуждения или усиливающие процессы торможения в ЦНС, в том числе барбитураты, бромиды, транквилизаторы разных групп и др. Однако ряд средств выделяется своей специфической противосудорожной активностью и эффективностью при патологических состояниях, сопровождающихся судорожными реакциями (при интоксикациях, инфекционных заболеваниях, травмах ЦНС и др.).

Специальное значение имеют противосудорожные средства, эффективные при эпилепсии и применяемые для предупреждения или купирования судорог или соответствующих им эквивалентов (потеря или нарушение сознания, поведенческие и вегетативные расстройства и др.) при определенных формах этого заболевания. К противосудорожным (противоэпилептическим) средствам относятся синтетические соединения разных химических групп: производные барбитуровой кислоты (фенобарбитал, бензонал, бензобамил, гексамидин); производные гидантоина (дифенин), оксазолидиндиона (триметин), сукцинимиды (этосуксимид, пуфемид), производные иминостильбена (карбамазепин) и др. Относительно недавно разработаны бензодиазепиновые препараты, оказывающие особенно выраженное противосудорожное, действие (клоназепам и др.). Появилась принципиально новая группа противоэпилептических средств вальпроевая кислота и ее соли (ацедипрол или конвулекс, и др.). В зависимости от химического строения и фармакологических свойств различные противосудорожные (противоэпилептические) препараты проявляют преимущественную активность при разных формах эпилепсии. Так, при больших судорожных припадках (grand mal) применяют прежде всего фенобарбитал и дифенин; эффективны также гексамидин, карбамазепин, вальпроевая кислота. При психомоторных эквивалентах используют преимущественно карбамазепин, дифенин, гексамидин, клоназепам, а при малых приступах (petit mal) триметим, сукцинимиды, бензодиазепины, вальпроевую кислоту. Диазепам (сибазон) вводят внутривенно при эпилептическом статусе. Разные противосудорожные препараты используют также при судорожных реакциях неэпилептической природы.

Как правило, строгой специфичностью по отношению к разным формам эпилепсии противосудорожные препараты не обладают. Один и тот же препарат может быть в разной степени эффективным при различных проявлениях эпилепсии. Вместе с тем препарата универсального типа действия, достаточно эффективного при всех формах и проявлениях эпилепсии, пока нет. Поэтому нередко одновременно назначают разные противоэпилептические средства в различных сочетаниях, а при необходимости производят замену одного препарата другим.

Противоэпилептические средства применяются для предупреждения или снижения (по интенсивности и частоте) судорог или соответственных им эквивалентов (потеря или нарушение сознания, поведенческие и вегетативные расстройства и др.), наблюдающихся периодически возникающих приступов различных форм эпилепсии. Механизм действия препаратов не совсем ясен, т.к. в большинстве случаев неизвестна этиология эпилепсии. Отмечают возможность снижения под влиянием этих препаратов возбудимости нейронов эпилептического очага. В последнее время много внимания уделяется изучению роли нейромедиаторов в патогенезе эпилепсии. Считают, что сверхчувствительность нейронов и нестабильность мембранных потенциалов, приводящие к спонтанным разрядам, могут быть обусловлены повышением концентрации центральных стимулирующих нейромедиаторов или уменьшением содержания тормозящих нейромедиаторов. В связи с этим изучается вопрос о роли этих медиаторов в механизме действия противоэпилептических средств. Специальное внимание уделяется при этом у-аминомасленой кислоте (ГАМК), являющейся основным тормозным медиатором в ЦНС. Изучается также роль другого тормозного аминокислотного медиатора глицина и возбуждающих аминокислотных медиаторов глутамата и аспартата.

По-видимому, одна из возможностей заключается в снижении возбудимости нейронов эпилетогенного очага. Однако больше данных за то, что у основной группы противоэпилептических препаратов преобладает их угнетающее влияние на распространение патологической импульсации.

Первичные реакции, лежащие в основе противоэпилептического действия веществ возникают на уровне нейронейльных мембран. Имеются данные о том, что одни противоэпилептические препараты блокируют Na каналы (дифенин, карбамазепин), а другие – активируют ГАМК – систему (фенобарбитал, бензодиазенины, натрия вальпроат). Кроме того, показано, что блокировка кальциевых каналов Т-типа (например, в таламусе), также является одним из механизмов уменьшения судорожной активности. Возможно, что по такому принципу действует триметин, этосуксемид и, частично, натрия-вальпроат. В качестве противосудорожных средств представляет интерес блокировка разных подтипов глутамарных рецепторов, а также вещества уменьшающие высвобождение глутамата из пресинаптических окончаний. В экспериментах доказано, что под влиянием противоэпилептических препаратов происходит увеличение рефрактерного периода, снижение лабильности, некоторых следовых реакций и в целом угнетение межнейральной передачи возбуждения и ограничения распространения импульсации, генерируемой эпилетогенным очагом.

Угнетение противоэпилептическими веществами межнейрональной передачи возбуждения может быть связано как с угнетением процессов возбуждения нейронов, так и с усилением тормозных влияний, в том числе со стимуляцией тормозных нейронов. Противоэпилептические препараты применяют обычно непрерывно и длительно, поэтому необходимо тщательно следить за их переносимостью, учитывать их характерные токсические свойства, соблюдать осторожность в дозировании, учитывая фармакокинетические параметры.

Основными видами побочного действия этих препаратов являются аллергические, токсические и метаболические реакции. Аллергические реакции, выражающиеся не только в виде кожных и других обычных проявлений, но и в виде учащения припадков, ухудшения психического состояния и др., требуют немедленной отмены применяемого препарата и замены его препаратом другой группы. Токсические реакции (психопатологические и неврологические синдромы, лейкопения и другие гематологические расстройства) чаще наблюдаются при длительном бесконтрольном приеме препарата. В таких случаях необходимы постепенное снижение дозы и соответствующая дезинтоксикационная терапия. Метаболические нарушения (эндокринные расстройства, мегалобластическая анемия и др.) требуют немедленной отмены применяемого препарата и замены его другим. Особо тщательное наблюдение необходимо при комбинированной применении противоэпилептических препаратов, в первую очередь у больных с остаточными явлениями перенесенных органических заболеваний мозга.

3амену одного противоэпилептического средства другим следует производить постепенно, уменьшая дозу ранее применявшегося препарата и заменяя его новым препаратом в нарастающих дозах. Во избежание украшения припадков необходимо следить за тем, чтобы между препаратами, назначаемыми вновь и ранее применявшимися, сохранялись соотношения доз, эквивалентные по силе действия. Для разных препаратов эти соотношения различны. Например, эквивалентные соотношения доз некоторых препаратов к дозам фенобарбитала (принятым за 1) составляют для дифенина примерно 1,4:1; для гексамидина 3:1; для бензонала 2:1; для хлоракона 15:1. Отмена противоэпилептических препаратов во всех случаях должна производиться постепенно (во избежание развития припадков вплоть до эпилептического статуса).

Необходимо учитывать, что противоэпилептические препараты могут проникать через плацентарный барьер и оказывать тератогенное действие. В зарубежной литературе описаны случаи аномалий развития у новорожденных, матери которых принимали вальпроат натрия, а также карбамазепин в сочетании с вальпроатом натрия, дифенином или фенобарбиталом. В ряде случаев при применении противоэпилептических препаратов (фенобарбитала, дифенина, гексамидина, вальпроатов и др.) развивается дефицит фолиевой кислоты, что требует восполнения этого витамина. Вместе с тем большие дозы фолиевой кислоты могут ослабить противосудорожное действие этих препаратов и способствовать учащению эпилептических припадков. Отмечены случаи дефицита витамина К с кровотечениями у новорожденных, матери которых принимали фенобарбитал, гексамидин, дифенин. При необходимости следует профилактически назначать беременным, принимающим противоэпилептические средства, препараты витамина К (под контролем свертывающей системы крови).

ТРИМЕТИН

(Trimethinum). 3, 5, 5-Триметилоксазолидиндион-2, 4

Синонимы: Absentol, Edion, Epidione, Petidion, Ptimal, Trepal, Tridione, Trimedal, Trimethadionum, Troxidon.

Белый кристаллический порошок со слабым своеобразным запахом и холодящим горьковатым вкусом. Растворим в воде, легко растворим в спирте,

Триметин является противосудорожным средством, применяется преимущественно при малых формах эпилепсии, а также при психических и сосудисто-вегетативных эквивалентах.

Препарат быстро всасывается. Пик концентрации в плазме крови наблюдается через 1/2 2 ч после приема. Медленно выделяется из организма. Период полусуществования в плазме крови составляет 12 — 24 ч.

Метаболизируется (деметилируется) в печени с образованием активного метаболита (деметадион), медленно выделяющегося почками. При длительном применении препарат может накапливаться в организме.

Назначают триметин внутрь (во время или после еды): взрослым обычно по 0, 20,- 3 г, 2 — 3 раза в день, детям по 0,05-0,10 — 1,50- 2 г, 2-3 раза в день. Лечение проводят курсами по 3-5 мес. В перерывах назначают фенобарбитал.

Высшие дозы для взрослых: разовая 0, 4 г, суточная 1,2 г.

Триметин, подобно ряду других противоэпилептических препаратов, оказывает анальгезирующее действие при невралгии тройничного нерва, но действует медленнее, чем карбамазепин. Рекомендуется назначать триметин при невралгии тройничного нерва в следующих дозах: в первую неделю по 0, 2 г 4 раза в день, во вторую по 0, 2 г 3 раза в день, в третью по 0, 2 г 2 раза в день, в четвертую неделю 0, 2 г 1 раз в день. Эта доза обычно назначается в дальнейшем как поддерживающая. При лечении триметином могут возникнуть побочные явления: светобоязнь, гемералопия, кожная сыпь, эксфолиативный дерматит, изменения формулы крови (нейтропения, агранулоцитоз, анемия, эозинофилия, моноцитоз). В процессе лечения, не реже чем каждые 10 дней, должно производиться исследование крови.

Применение триметина может провоцировать развитие больших приступов эпилепсии, поэтому рекомендуется назначать одновременно фенобарбитал или другие противоэпилептические препараты. Имеются сведения о возможности тератогенного действия препарата. В связи с побочными эффектами и появлением новых, более эффективных препаратов триметин в настоящее время имеет ограниченное применение.

Триметин противопоказан при нарушениях функций печени и почек, заболеваниях кроветворных органов и зрительного нерва.

Форма выпуска: порошок. Хранение: список Б. В хорошо укупоренной таре.

ГЕКСАМИДИН

(Hexamidinum). 5-Этил-5-фенилгексагидропиримидиндион-4, 6.

Синонимы: Примидон, Desoxyphenobarbitone, Lepimidin, Lespiral, Liskantin, Mizodin, Mylepsin, Mysoline, Prilepsin, Primaсlоnе, Primidonum, Primidone, Primoline, Prysoline, Sedilen, Sertan и др.

Белый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, мало растворим в спирте.

По химической структуре является дезоксибарбитуратом; от фенобарбитала отличается тем, что в положении 2 карбонильная группа (С==О) заменена на метиленовую (СН 2). Эта химическая модификация молекулы привела к получению препарата с сильным противосудорожным действием и меньшим снотворным эффектом.

При приеме внутрь гексамидин быстро и почти полностью всасывается. Пик концентрации в плазме крови наблюдается примерно через 3ч. Период полусуществования в плазме составляет 7-14 ч. Препарат метаболизируется с образованием фенобарбитала (около 20 %) и другого активного метаболита фенилэтилмалонамида. Около 40 % неизмененного препарата выделяется с мочой.

Применяют гексамидин главным образом при больших судорожных припадках (grand mal). Менее эффективен при легких абортивных припадках и психических эквивалентах. При малых формах эпилепсии постоянного действия не оказывает, однако в отдельных случаях наблюдается терапевтический эффект.

Принимают внутрь после еды. Начальная суточная доза для взрослых 0,125г (в 1-2 приема), затем дозу постепенно увеличивают до 0,5-1г в день. Высшие дозы для взрослых: разовая 0,75 г, суточная 2 г. Детям в зависимости от возраста назначают от 0,125 до 0,5г в сутки.

В первые дни лечения гексамидином возможны легкая сонливость, головокружение, головная боль, атаксия, тошнота. Эти явления обычно проходят самостоятельно. При необходимости постепенно уменьшают дозу или препарат отменяют, а через несколько дней назначают в уменьшенной дозе. Длительный прием гексамидина в больших дозах может привести к развитию побочных нервных и психических расстройств, гематологическим осложнениям (лейкопения, лимфоцитоз, анемия). Гексамидин усиливает действие снотворных средств, производных сульфанилмочевины, циклофосфамида, метотрексата. Повышая активность микросомальных ферментов печени, он ускоряет биотрансформацию производных кумарина, эстрогенных контрацептивов, гризеофульвина, доксициклина.

При назначении гексамидина беременным и кормящим грудью следует учитывать, что по действию он сходен с фенобарбиталом.При длительном применении гексамидина может развиться дефицит фолиевой кислоты в организме. Препарат противопоказан при нарушениях функций печени, почек, кроветворной системы. Форма выпуска: таблетки по 0,125 и 0, 25 г в упаковке по 50 штук.Хранение: список Б. В хорошо укупоренной таре.

10

Классификация противоэпилептических средств

Существует несколько классификаций противоэпилептических средств: по особенностям применения при разных формах эпилепсии – типам пароксизмов, по механизму действия, а также по химическому строению препаратов.

По механизму действия выделяют такие группы противоэпилептических средств:

Средства, блокирующие натриевые каналы

• Производные гидантоина (фенитоин)
• Производные карбоксамида (карбамазепин, окскарбазепин, эсликарбазепина ацетат)
• Прочие (ламотриджин, лакосамид)

Средства, блокирующие кальциевые каналы

• Производные сукцинимида (этосуксимид)
• Прочие (прегабалин)

Средства, усиливающие тормозные эффекты ГАМК

• Барбитураты (фенобарбитал, бензобарбитал)
• Бензодиазепины (диазепам, клоназепам, лоразепам)
• Прочие (вигабатрин, габапентин, тиагабин)

Средства, угнетающие действие возбуждающих аминокислот

• Фелбамат

Средства, обладающие комбинированным действием

• Производные жирных кислот (вальпроевая кислота и ее соли – вальпроаты)
• Прочие (топирамат)

По особенностям применения при разных формах эпилепсии противоэпилептические препараты делят на:

1. Средства, которые используются при парциальных припадках: вальпроаты, карбамазепин, ламотриджин, вигабатрин, габапентин, фенобарбитал, клоназепам, фенитоин.
2. Средства, которые используются при генерализованных припадках:
   при больших судорожных припадках ­– вальпроаты, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, ламотриджин;
3. при малых судорожных припадках (абсансах)– этосуксимид, вальпроаты.

Кроме приведенных в классификации средств, судороги могут устранять или предупреждать препараты магния (магния сульфат) при внутривенном введении, средства для наркоза (оксибутират натрия, тиопентал натрия).

Антиконвульсанты: классификация и механизмы действия

По современному определению Международной противоэпилептической лиги и Между­народного бюро по эпилепсии 2005 г. (ILAE, IBE, 2005), «эпилепсия — это расстройство (заболевание) головного мозга, характеризующееся стойкой предрасположенностью к генерации (развитию) эпилептических припадков, а также нейробиологическими, когнитивными, психологическими и социальными последствиями этого состояния». Эпилепсия является одним из наиболее распространенных заболеваний нервной системы. Во всем мире распространенность эпилепсии составляет 4–10/1000 человек, что соответствует 0,5–1,0 % в популяции. [1]

В Международной классификации эпилептических припадков выделяют два основных вида: генерализованные и парциальные. К генерализованным относятся тонико-клонические, тонические, клонические, миоклонические припадки и абсансы; к парциальным — простые, сложные и вторично-генерализованные. Однако большое разнообразие припадков не всегда позволяет отнести их к одному из этих видов приступов, поэтому выделена еще одна рубрика — «неклассифицированные» припадки, к которым относят 9–15 % припадков. [2] В настоящее время для дифференцирования приступов пользуются классификацией, принятой в 1981 году в Киото, Япония. Умение правильно дифференцировать приступы — необходимый компонент рационального подбора противосудорожной терапии.

Классификация форм эпилепсии весьма обширна, однако глобально можно разделить всю эпилепсию в соответствии с этиологией на:

1. Идиопатическую (генетическая (наследственная) предрасположенность при отсутствии других возможных причин заболевания); [3]

2. Симптоматическую (причиной развития заболевания становится повреждение головного мозга вследствие различных факторов, действующих во время беременности и после родов: пороки развития головного мозга (преимущественно пороки развития коры большого мозга — кортикальные дисплазии); внутриутробные инфекции; хромосомные синдромы; наследственные болезни обмена веществ; гипоксически-ишемическое поражение мозга в перинатальном периоде (во время родов, в последние недели беременности, в первую неделю жизни ребенка); инфекционные заболевания нервной системы (менингиты, менингоэнцефалиты); черепно-мозговая травма; опухоли, дегенеративные заболевания нервной системы); [3]

3. Криптогенную (эпилептические синдромы, этиология которых неизвестна или неясна. Само слово «криптогенный» переводится как тайный, скрытый. Данные синдромы еще не удовлетворяют требованиям идиопатической разновидности, однако они не могут быть причислены и к симптоматической эпилепсии).

Механизм действия противосудорожных препаратов (антиконвульсантов) до конца не изучен. Во многом это объясняется недостаточной изученностью эпилепсии как таковой, поскольку зачастую причину судорожных приступов выяснить не удается. Важное значение в развитии эпилептогенной активности головного мозга имеет нарушение баланса между тормозными (ГАМК, глицин) и возбуждающими нейромедиаторами (глутамат, аспартат). Для возбуждающих аминокислот имеются специфические рецепторы в головном мозге — NMDA- и АМРА-рецепторы, связанные в нейронах с быстрыми натриевыми каналами. Установлено, что содержание глутамата в тканях мозга в области эпилептогенного очага увеличено. Вместе с тем, содержание ГАМК в тканях мозга больных эпилепсией понижено. [4]

Классифицируют противоэпилептические средства, обычно, исходя из их применения при определенных формах эпилепсии: [4]

I. Генерализованные формы эпилепсии — Большие судорожные припадки (grand mal; тонико-клонические судороги): Натрия вальпроат. Ламотриджин, Дифенин, Топирамат, Карбамазепин, Фенобарбитал, Гексамидин. — Эпилептический статус: Диазепам, Клоназепам, Дифенин-натрий, Лоразепам, Фенобарбитал-натрий, Средства для наркоза. — Малые приступы эпилепсии (petit mal; absense epilepsia): Этосуксимид, Клоназепам, Триметин, Натрия вальпроат, Ламотриджин. — Миоклонус-эпилепсия: Клоназепам, Натрия вальпроат, Ламотриджин.

II. Фокальные (парциальные) формы эпилепсии Карбамазепин, Ламотриджин, Клоназепам, Тиагабин, Натрия вальпроат, Фенобарбитал, Топирамат, Вигабатрин, Дифенин, Гексамидин, Габапентин.

Также существует классификация по “поколениям” препаратов: I — Антиконвульсанты 1-го поколения Фенобарбитал, Фенитоин, Карбамазепин, Вальпроевая кислота, Этосуксимид. II — Антиконвульсанты 2-го поколения Фелбамат, Габапентин, Ламотриджин, Топирамат, Тиагабин, Окскарбазепин, Леветирацетам, Зонизамид, Клобазам, Вигабатрин. III — Антиконвульсанты 3-го поколения (новейшие, многие в стадии клинического исследования) Бриварацетам, Валроцемид, Ганаксолон, Караберсат, Карисбамат, Лакосамид, Лозигамон, Прегабалин, Ремацемид, Ретигабин, Руфинамид, Сафинамид, Селетрацетам, Соретолид, Стирипентол, Талампанел, Флуорофелбамат, Фосфенитоин, Эсликарбазепин, DP- вальпроевая кислота. В настоящем посте будут рассматриваться основные препараты I и II поколений.

Кроме того, классифицировать противоэпилептические средства можно исходя из принципов их действия:

Рисунок 1. | Сайты действия различных препаратов на метаболизм ГАМК

I. Средства, блокирующие натриевые каналы: Дифенин, Ламотриджин, Топирамат, Карбамазепин, Натрия вальпроат.

II. Средства, блокирующие кальциевые каналы Т-типа: Этосуксимид, Триметин, Натрия вальпроат.

III. Средства, активирующие ГАМК-ергическую систему: 1. Средства, повышающие аффинитет ГАМК к ГАМК-А-рецепторам Бензодиазепины, Фенобарбитал, Диазепам, Лоразепам, Клоназепам, Топирамат. 2. Средства, способствующие образованию ГАМК и препятствующие ее инактивации Натрия вальпроат 3. Средства, препятствующие инактивации ГАМК Вигабатрин 4. Средства, блокирующие нейрональный и глиальный захват ГАМК Тиагабин

IV. Средства, понижающие активность глутаматергической системы: 1. Средства, уменьшающие высвобождение глутамата из пресинаптических окончаний Ламотриджин 2. Средства, блокирующие глутаматные (АМPА) рецепторы Топирамат

Блокаторы натриевых каналов

Карбамазепин (Тегретол, Финлепсин) является производным иминостильбена. Противосудорожное действие препарата обусловлено тем, что он блокирует натриевые каналы мембран нервных клеток и снижает способность нейронов поддерживать высокочастотную импульсацию, типичную для эпилептогенной активности; блокирует пресинаптические натриевые каналы и препятствует высвобождению медиатора. Препарат метаболизируется в печени, повышает скорость собственного метаболизма за счет индукции микросомальных ферментов печени. Один из метаболитов — карбамазепин-10,11-эпоксид — обладает противосудорожной, ан­тидепрессивной и антиневралгической активностью. Выводится в основном почками (более 70 %). Побочные эффекты: потеря аппетита, тошнота, головная боль, сонливость, атаксия; нарушение аккомодации; диплопия, нарушения сердечного ритма, гипонатриемия, гипокальциемия, гепатит, аллергические реакции, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз (требуется контроль картины крови). Существует риск развития тератогенного действия. Карбамазепин повышает скорость метаболизма, вследствие чего снижает в крови концентрацию некоторых лекарственных веществ, в том числе, противоэпилептических препаратов (клоназепама, ламотриджина, натрия вальпроата, этосуксимида и др.).

Фенитоин (Дифенин) является производным гидантоина. Противосудорожное действие: блокада натриевых каналов; уменьшение вхождения в нейроны ионов натрия; нарушение генерации и распространения высокочастотных разрядов; снижение возбудимости нейронов, препятствие их активации при поступлении к ним импульсов из эпилептогенного очага. Для предупреждения судорожных припадков фенитоин назначают внутрь в виде таблеток. Фенитоин-натрий применяют для купирования эпилептического статуса, вводят внутривенно. Фенитоин интенсивно связывается с белками плазмы крови (на 90 %). Метаболизируется в печени, основной неактивный метаболит — 5-(п-гидроксифенил)-5-фенилгидантоин — подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой. В основном выводится из организма почками в виде метаболитов. Побочные эффекты: головокружение, возбуждение, тошнота, рвота, тремор, нистагм, атаксия, диплопия, гирсутизм; гиперплазия десен (особенно у молодых людей), снижение уровня фолатов и мегалобластная анемия, остеомаляция (связано с нарушением метаболизма витамина D), аллергические реакции и др. Отмечено тератогенное действие. Вызывает индукцию микросомальных ферментов в печени и таким образом ускоряет метаболизм ряда лекарственных веществ (кортикостероиды, эстрогены, теофиллин), повышает их концентрацию в крови.

Ламотриджин (Ламиктал) блокирует натриевые каналы мембран нейронов, а также уменьшает выделение глутамата из пресинаптических окончаний (что связывают с блокадой натриевых каналов пресинаптических мембран). Побочные эффекты: сонливость, диплопия, головная боль, атаксия, тремор, тошнота, кожные высыпания. [5]

Блокаторы кальциевых каналов Т-типа

Этосуксимид (Суксилеп) относится к химическому классу сукцинимидов, которые являются производными янтарной кислоты. Противосудорожное действие: блокирует кальциевые каналы Т-типа, участвующие в развитии эпилептической активности в таламокортикальной области. Является препаратом выбора для лечения абсансов. Метаболизируется в печени. В основном выводится из организма почками в виде метаболитов и около 20 % от введенной дозы — в неизмененном виде. Побочные эффекты: тошнота, рвота, дискинезия; головная боль, сонливость нарушения сна, снижение психической активности, состояние тревоги, аллергические реакции; редко — лейкопения, агранулоцитоз.

Механизм действия некоторых противоэпилептических средств включает несколько компонентов и не установлено, какой из них является преоб­ладающим, вследствие чего эти препараты трудно отнести к одной из вышепри­веденных групп. К таким препаратам можно отнести вальпроевую кислоту, топирамат.

Вальпроевая кислота (Ацедипрол, Апилепсин, Депакин) применяется также в виде вальпроата натрия. Противосудорожное действие: 1) блокирует натриевые каналы нейронов и снижает возбудимость нейронов в эпилептогенном очаге; 2) ингибирует фермент, метаболизирующий ГАМК (ГАМК-трансаминаза) + повышает активность фермента, который участвует в синтезе ГАМК (глутаматдекарбоксилаза); увеличивает содержание ГАМК в тканях головного мозга; 3) блокирует кальциевые каналы. Выводится главным образом почками в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой или в виде продуктов окисления. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, боли в желудке, атаксия, тремор, кожные аллергические реакции, диплопия, нистагм, анемия, тромбоцитопения, ухудшение свертываемости крови, сонливость. Препарат противопо­казан при нарушении функции печени и поджелудочной железы.

Топирамат (Топамакс) обладает сложным, до конца не выясненным механизмом действия. Он блокирует натриевые каналы, а также увеличивает действие ГАМК на ГАМК-А-рецепторы. Снижает активность рецепторов возбуждающих аминокислот (предположительно, каинатных). Препарат используется для дополнительной терапии парциальных и генерализованных тонико-клонических судорог в сочетании с другими противоэпилептическими средствами. Побочные эффекты: сонливость, заторможенность, снижение аппетита (анорексия), диплопия, атаксия, тремор, тошнота. [5]

Средства, повышающие ГАМК-ергическую активность

Фенобарбитал (Люминал) взаимодействует со специфическими местами связывания (барбитуратными рецепторами), находящимися на ГАМК-А-рецепторном комплексе и, вызывая аллостерическую регуляцию ГАМК-А-рецептора, повышает его чувствительность к ГАМК. При этом увеличивается открытие хлор­ных каналов, связанных с ГАМК-А-рецептором, — больше ионов хлора поступает через мембрану нейрона в клетку и развивается гиперполяризация мембраны, что приводит к снижению возбудимости нейронов эпилептогенного очага. Кроме того, полагают, что фенобарбитал, взаимодействуя с мембраной нейрона, вызывает изменение ее проницаемости и для других ионов (натрия, калия, кальция), а также проявляет антагонизм в отношении глутамата. Метаболизируется в печени; неактивный метаболит (4-оксифенобарбитал) выделяется почками в виде глюкуронида, около 25 % — в неизмененном виде. Побочные эффекты: гипотония, аллергические реакции (кожная сыпь), ощу­щение разбитости, сонливость, депрессия, атаксия, тошнота, рвота. Фенобарбитал вызывает выраженную индукцию микросомальных ферментов печени и поэтому ускоряет метаболизм лекарственных веществ, в том числе ускоряется метаболизм самого фенобарбитала. При повторных применениях вызывает развитие толерантности и лекарственной зависимости.

Бензодиазепины (Клоназепам) стимулируют бензодиазепиновые рецепторы ГАМК-А-рецепторного комплекса; повышается чувствительность ГАМК-А-рецепторов к ГАМК и происходит увеличение частоты открытия хлорных каналов, стимулируется поступление в клетку большего числа отрицательно заряженных ионов хлора, следствием чего является гиперполяризация нейрональной мембраны и усиление тормозных эффектов ГАМК. Побочные эффекты: усталость, головокружение, нарушение координации движений, мышечная слабость, депрессивные состояния, нарушения мышления и поведения, аллергические реакции (кожная сыпь). При длительном применении у детей клоназепам может вызвать нарушения умственного и физического развития. При парентеральном введении возможны угнетение дыхания (вплоть до апноэ), гипотензия, брадикардия. Вигабатрин (Сабрил) является структурным аналогом ГАМК и необратимо ингибирует ГАМК-трансаминазу, разрушающую ГАМК. Увеличивает содержание ГАМК в головном мозге. Вигабатрин обладает широким спектром противосудорожного действия, используется для профилактики больших судорожных припадков, эф­фективен при парциальных судорогах.

Габапентин (Нейронтин) создавался как липофильный структурный аналог ГАМК для стимуляции ГАМКА-рецепторов в головном мозге. Однако ГАМК-миметической активностью не обладает, но оказывает противосудорожное дей­ствие. Механизм действия не ясен, предполагается, что препарат способствует высвобождению ГАМК, не исключена возможность блокады транспортных сис­тем возбуждающих аминокислот. Габапентин применяют как дополнение при ле­чении парциальных судорог. Препарат эффективен при нейропатических болях. Побочные эффекты: сонливость, головокружение, атаксия, тремор, головная боль. [5]

Источники:

• Алексеев В. В., Яхно Н. Н. Основные синдромы поражения нервной системы //Болезни нервной системы. Под ред. НН Яхно, ДР Штульмана. Москва — 2001
• Зацепилова Т. А., Аляутдин Р. Н. Фармакология. — 2004.
• Харкевич Д. А. Фармакология: Учеб.–10-е изд., испр., перераб. и доп //М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 752 с. — 2010.
• Epilepsy // Fact sheet N°999. WHO October 2012
• https://vk.cc/70bi6o

Основы лечения эпилепсии

Противоэпилептические препараты назначает только профильный специалист – врач-невролог или психиатр – после полного неврологического обследования пациента. При этом обязательно учитывается тип эпилептических припадков.

Противоэпилептические средства обычно назначают после второго приступа. Чем раньше начинается лечение, тем лучше и легче контролируются судорожные припадки.

Терапию обычно начинают с одного препарата (монотерапии). Эффективность лечения оценивают на протяжении 3 месяцев. Идеально, если лекарственное средство полностью предотвращает припадки. В случае неэффективности препарат меняют или используют комбинацию двух (реже – трех) лекарственных средств.

Препараты от эпилепсии

Эпилептические припадки возникают, когда калий выходит из нервных клеток одновременно с попаданием в неё кальция и натрия. Возникает сбой импульсов, что провоцирует выделение нейромедиаторов. Одни активизируют приступ (глутамат), другие угнетают его (ГАМК). Антиэпилептические лекарства необходимы для того, чтобы правильно воздействовать на нейромедиаторы и привести в норму работу нейронов.

АЭП классифицируют на разные группы, исходя из механизма действия:

• натриевые и кальциевые блокаторы;
• блокаторы глутамата;
• стимуляторы ГАМК-рецепторов;
• препараты множественного действия.

Также существуют такие группы лекарств против эпилептических припадков:

• антиконвульсанты (противосудорожные);
• седативные (успокоительные);
• витаминные комплексы.

Все лекарственные средства выпускают в форме таблеток (капсул, гранул), сиропа (капель), порошков для раствора, инъекций. Каждая форма препаратов имеет разную биодоступность (скорость всасывания в кровь):

• Твёрдые (таблетки, капсулы). Бывают замедленными и немедленными. Первые используют чаще из-за отсутствия резкого роста концентрации активного вещества, что приводит к её быстрому снижению и уменьшению эффекта — так работают таблетки немедленного действия. Замедленный тип предпочтительнее из-за длительного сохранения эффекта, что позволяет максимально сократить количество приёмов лекарств.
• Растворимые. Гранулы можно растворять в воде или йогурте — такой способ употребления хорошо подходит маленьким детям или людям с нарушениями глотательной функции.
• Жидкие (капли, сиропы). Считаются самыми удобными для лечения детей и пожилых людей из-за лёгкости применения. Обычно в упаковке предусмотрены мерные приспособления (ложка, шприц).
• Инъекции. Незаменимы в срочных ситуациях благодаря высокой биодоступности, когда необходимо быстро снять острый приступ. Чаще применяются в стационаре или врачами скорой помощи.

Противосудорожные препараты

Антиконвульсанты помогают предупредить, ослабить или полностью снять эпилептический припадок. Противосудорожные средства блокируют возбуждение нервных клеток и активизируют ГАМК-рецепторы, которые угнетают возбуждение. Сегодня врачи назначают лекарства на основе таких активных компонентов:

• Вальпроат натрия. Увеличивает количество ГАМК и стимулирует её активность.
• Этосуксимид. Блокирует кальциевые и натриевые каналы, ослабляет действие глутамата.
• Карбамазепин, фенитоин. Уменьшают количество нейронов в натриевых каналах, снижают воздействие аминокислот и глутамата.
• Фенобарбитал, примидон. Ускоряют деятельность ГАМК-рецепторов в кальциевых каналах.
• Ламотриджин, окскарбазепин, окскарбазепин. Снижают возбуждение натриевых нейронов и задерживают деятельность глутамата.
• Леветирацетам, топирамат. Обладают множественным действием на нервные клетки и нейромедиаторы.
• Тиагабин. Блокирует атаку ГАМК нейронами, увеличивает концентрацию полезных нейромедиаторов.
• Габапентин. Кроме активизации успокаивающих рецепторов, снимает боль и напряжение.

Седативные препараты

Эпилептикам часто выписывают успокоительные и снотворное — активные вещества таблеток и уколов помогают снять перенапряжение, успокоить нервную систему и ослабить действие импульсов, которые провоцируют припадки. Обычно назначают:

• Валерьянку. Расслабляет мышцы, нормализует сердечный ритм, угнетает приступы.
• Афобазол. Мягко воздействует на нервную систему, улучшает сон.
• Реланиум. Снимает тревожность, страхи, перевозбуждение.
• Тенотен. Снимает психоэмоциональные нагрузки, при этом не атрофирует мышцы.
• Антидепрессанты. Предотвращают состояние стресса, паники и депрессии, которые часто становятся причиной припадков.

Другие препараты

• Обезболивающие. Эпилептический приступ может сопровождаться болью в голове, мышцах. Анальгетики устраняют болевой синдром, дополнительно оказывают противовоспалительный, сосудорасширяющий и успокаивающий эффект.
• Гормональные. Большинство гормонов, находящихся в избытке, провоцируют приступ, но некоторые из них (например, дексаметазон) купируют передачу импульсов.
• Ноотропные. Способствуют нормальной работе головного мозга, при этом подавляют активность нейромедиаторов.

Некоторые врачи в качестве профилактики и дополнительной стимуляции положительного эффекта от препаратов назначают БАДы. Не рекомендуется самостоятельно выбирать биологические добавки — несмотря на растительное происхождение, определённые компоненты могут навредить.

Витамины и минералы при эпилепсии

Витаминные и минеральные комплексы особенно необходимы маленьким детям или людям, придерживающихся кетогенной диеты. При эпилепсии у больного ограничено питание, что негативно сказывается на физическом и умственном развитии. Какие витамины и минералы восстанавливают работу организма:

• Витамины группы B. Для здорового обмена веществ и энергии организм нуждается в фолиевой кислоте, B6 и B12 — они устраняют устойчивость к препаратам.
• Витамин D. У эпилептиков печень активно вырабатывает ферменты, которые вымывают витамин D из организма. Дефицит кальция угрожает остеопорозом.
• Антиоксиданты. Приём лекарств уменьшает количество селена, витаминов C и E, поэтому употребление антиоксидантов включают в медикаментозный курс.
• Магний. Необходим для поддержания баланса нейромедиаторов, а также для угнетения кальциевых каналов.
• Мелатонин. Тормозит возбуждающие рецепторы и глутамат, помогает восстановить сон и биологический ритм жизни, придаёт сил и энергии.
• Омега-3. Жирные кислоты незаменимы при эпилепсии благодаря противосудорожному эффекту. Большое количество жиров в крови стимулирует выработку кетона, который заменяет возбуждающую глюкозу, но не наносит вреда.

Особенности лечения эпилепсии

Эпилепсия является хроническим заболеванием, требующим длительного многолетнего, часто – пожизненного, лечения. Если эпилепсию не лечить, у пациента возникают нарушения поведения, эмоциональные расстройства, снижение памяти (эпилептическое слабоумие).

Пациентам во время лечения рекомендуют придерживаться нормального режима сна и отдыха, особой диеты с высоким содержанием жира и низким содержанием белков и углеводов (кетогенная диета), исключить из рациона алкоголь, кофе, энергетические напитки и табачные изделия.