Болезнь Альцгеймера: симптомы и признаки, лечение, препараты

Болезнь Альцгеймера – это патология с нейродегенеративными нарушениями в головном мозге. С прогрессированием заболевания у больных ухудшаются интеллектуальные способности, нарушается память, теряются навыки к самообслуживанию. Естественно, пациентов и их родных в первую очередь интересует вопрос, есть ли лекарство от болезни Альцгеймера? Однако, положительного ответа современная наука пока дать не может. Лечение болезни Альцгеймера выполняют препаратами, которые способны только тормозить патологический процесс, но не устраняют его полностью. Постоянно ведутся разработки новых препаратов для лечения Альцгеймера, но они пока не могут полностью устранить заболевание. В Юсуповской больнице применяют наиболее современные методы терапии болезни Альцгеймера, которые нормализуют состояние пациента и улучшают качество его жизни.

Симптомы болезни Альцгеймера

Заболевание чаще всего встречается в пожилом возрасте. Но его развитие может начинаться от 40 до 60 лет. В большинстве случаев его диагностирую, когда признаки патологии уже становятся явными, что значительно усложняет лечение болезни и ухудшает прогноз. Это связано с тем, что первые признаки патологии игнорируются, а тем временем заболевание прогрессирует. Чем раньше будут начаты приниматься лекарства при болезни Альцгеймера, тем больше шансов на длительное сохранение ясности ума больного.

Первым признаком развития болезни Альцгеймера является ухудшение памяти. Обычно, страдает кратковременная память, когда больной не может вспомнить недавние события. В то же время, события давно минувших дней вспоминаются очень хорошо.

Другой признак болезни – периодически неадекватное поведение больного. Это может проявляться как необоснованная агрессия, повышенная раздражительность, неуместное веселье. Снижается активность человека, пропадает интерес к окружающему миру. У человека возникают трудности восприятия информации, происходит нарушение речи.

С развитием заболевания выраженность клинических проявлений усиливается. Лекарство от Альцгеймера рекомендуют начинать принимать на ранней стадии для замедления нейродегенеративных процессов. Препараты для лечения Альцгеймера помогают остановить развитие патологи и улучшить состояние больного.

Создание лекарств для лечения нейродегенеративных заболеваний — одна из наиболее сложных проблем современной медицинской химии. На рис. 1 приведены сравнительные оценки рисков и затрат при разработке препаратов для лечения заболеваний ЦНС. В то же время социальная и финансовая значимость их создания превосходит любые возможные риски и затраты на разработку. Так, в США в 2010-2011 гг. экономический ущерб от болезни Альцгеймера (БА) превышал 215 млрд долларов [1]. Согласно докладу «Alzheimer’s Disease Therapeutics and Diagnostics: World Market 2013-2023», объем мировых продаж лекарственных средств для терапии БА к 2021 г. может достичь 8,3 млрд долларов США.

Рис. 1. Сравнительные оценки рисков и затрат на препараты для лечения заболеваний ЦНС. 1 — вероятность выхода на рынок препарата для лечения заболеваний, %; 2 — время до получения разрешения на применение, годы; 3 — длительность 2-й и 3-й фаз испытаний, годы; 4 — вероятность успеха на 3-й фазе, %; 5 — число пациентов на испытаниях; 6 — примерная стоимость разработки (по данным [1]).

По данным J. Cummings и соавт. [2], в период 2002-2012 гг. было проведено 413 клинических испытаний 244 препаратов, предложенных для лечения БА, в том числе 124 испытания по 1-й фазе, 206 — по 2-й и 83 — по 3-й. В частности, начиная с 2007 г., когда Агентство по продуктам и лекарствам США (FDA) ввело обязательную регистрацию клинических испытаний, было проведено 54 испытания по 3-й фазе. Тем не менее, несмотря на огромные усилия и финансовые затраты, направленные на поиск эффективных средств для лечения БА, за последние 11 лет на рынок не было выведено ни одного нового препарата.

К настоящему времени в клинической практике наиболее активно используются четыре препарата: донепезил (арисепт), галантамин (реминил), ривастигмин (экселон) и мемантин (нооджерон). Три первых являются ингибиторами ацетилхолинэстеразы.

Согласно современным представлениям, БА — протеинопатия, развивающаяся вследствие нарушения метаболизма белка-предшественника амилоида (АРР) и тау-белка [3]. Растворимые олигомеры и промежуточные продукты агрегации являются наиболее токсичными для нервных клеток, тогда как конечные продукты агрегации относительно инертны. Это характерно как для β-амилоида, так и тау-белка [4]. Развитие Б.А. — мультифакторный процесс, в котором принимают участие десятки молекулярных объектов, что определяет широкий выбор мишеней для конструирования потенциальных лекарственных препаратов [5]. В последние годы были опубликованы десятки обзоров, анализирующих разные аспекты патогенеза и фармакотерапии БА и других деменций.

Препараты первого поколения ингибиторов холинэстераз (ИХЭ), такие как такрин (разрешен к применению с 1993 г.), неселективно ингибировали АХЭ по отношению к другому ферменту этой группы — бутирилхолинэстеразе (БуХЭ) и проявляли низкую органоспецифичность. В настоящее время они практически не применяются.

Один из примененных подходов к улучшению переносимости препаратов класса ИХЭ предполагал увеличение селективности ингибирования АХЭ по отношению к БуХЭ, что должно было понижать периферическую токсичность этих соединений. Данный принцип был реализован при разработке препаратов ИХЭ второго поколения, таких как арисепт (разрешен к применению с 1996 г.) и галантамин (с 2001 г.), проявляющих выраженную селективность по отношению к АХЭ. Другой подход, успешно воплощенный , был реализован при создании препарата ривастигмин (с 1998 г.). Он заключается в создании веществ с выраженной регионселективностью, обеспечивающей селективное ингибирование АХЭ мозга по сравнению с периферическими формами холинэстераз. Эти препараты переносятся существенно лучше, чем такрин, и проявляют определенную эффективность на ранних и умеренных стадиях Б.А. Помимо антихолинергического действия, они влияют на процессинг белка АРР и могут иметь определенную перспективу в плане замедления развития нейродегенеративных процессов при БА [6]. С другой стороны, ИХЭ часто могут приводить к увеличению уровня фосфорилированного тау-белка [7], что потенциально снижает их терапевтическую привлекательность.

Последнее лекарство, выведенное на рынок для лечения умеренных и тяжелых форм БА в 2003 г., — препарат мемантин, являющийся неконкурентным низкоаффинным блокатором внутриканального сайта NMDA-подтипа глутаматных рецепторов. Первоначально считалось, что его когнитивно-стимулирующие свойства обеспечиваются за счет улучшения соотношения сигнал/шум при глутаматергической передаче нервного импульса благодаря оптимальной потенциалзависимой блокаде внутриканального сайта NMDA-рецепторов мозга. Результаты исследований последних лет позволили предположить, что терапевтический эффект мемантина связан со способностью блокировать токсическое действие β-амилоидного пептида, реализующееся с участием NMDA-рецепторов мозга [8].

В последние годы стратегия поиска препаратов для лечения БА существенно изменилась.

С целью выявления основных тенденций и мишеней в поиске новых лекарств для лечения БА нами был проведен анализ данных по препаратам, находившимся на различных фазах клинических испытаний. Приведенные в настоящем обзоре данные взяты из базы «Intergrity» Thomson Reuters и информации, размещенной на публичном сайте www.clinicaltrials.gov, регистрирующем проводимые клинические испытания, начиная с 2000 г.

На конец октября 2015 г. на 1-й фазе клинических испытаний находился 51 препарат. По механизму действия они разделялись на несколько групп.

Вакцины — 9 препаратов. При этом 5 препаратов действовали на β-амилоид (без уточнения формы амилоида), в частности препараты на основе моноклональных антител SAR-228810 («Sanofi») [9], MEDI-1814 («AstraZeneca») [10], препарат KHK-6640 («Kyowa Hakko Kirin») [11] и 2 препарата на основе рекомбинантных гибридных белков: Lu-AF-20513 («Lundbeck») [12] и TTP-4000 («Trans Tech Pharma») [11]. 4 препарата действовали на тау-агрегаты: RG-7345 («Genetech») [13], BMS-986168 («Bristol-MyersSquibb») [11], AADvac-1 («Axon Neurosci») [14], ACI-35 («ACImmune») [15].

8 препаратов были заявлены как вещества, действующие на образование ключевых патоморфологических образований, характерных для БА, — амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков. Препарат SAN-61 («Diamedica») [11], стимулирующий пролиферацию стволовых клеток, одновременно действовал на амилоидные бляшки и нейрофибриллярные образования. Сходным действием обладает и препарат Exebryl («ProteoTech») [16], однако данные о его дальнейшей разработке отсутствуют. Препараты ARC-29 [17], ARC-031 [18] («Archer Pharmaceuticals») и ALZT-OP1 («AZ Therapeutics») [19] препятствовали агрегации и снижали уровень растворимой формы амилоида, а ALZ-801 («Alzheon») [20] представлял собой форму «пролекарства» антиамилоидного агента tramiprosate. Препарат Ro-63−8695 («GlaxoSmithKline») [21] охарактеризован как снижающий амилоидоз в мозге. Препарат TPI-287 [22] являлся стабилизатором микротубуллярных структур.

2 препарата действовали как ингибиторы ферментов протеолиза белка АРР, при этом BI-1181181 («Boehringer Inhelheim») [23] являлся ингибитором β-секретазы (BACE-1), а BMS-932481 («Bristol-Myers Squibb») [24] — γ-секретазы.

Нейротрофический тип действия указан для нескольких препаратов: FGL-2 [25], FGL-lop peptide [26] («Enkam») являлись высокомолекулярными стимуляторами факторов роста фибробластов, а NsG-0202 («NsGene») [27] стимулировал секрецию фактора роста нервов.

Начаты испытания высокомолекулярного препарата копаксон (copaxone), относящегося к классу иммуномодуляторов и применявшегося ранее для лечения рассеянного склероза [28].

Продолжаются, хотя и менее активно, работы в области поиска ингибиторов холинэстераз. В частности, проходят испытания специфический ингибитор бутирилхолинэстеразы (bisnorcymserine, «QR Pharma») [29] и неизбирательный ингибитор бутирил- и ацетилхолинэстераз препарат memogain (GLN-1062, «Neurodyn Life Sci») [30], являющийся производным известного лекарства для лечения БА — галантамина.

Значительное внимание привлекают соединения, модулирующие активность рецепторов нервных клеток. Часто вещества этого типа рассматриваются как «сигналмодулирующие» препараты. Так, на испытаниях находятся два соединения, являющиеся антагонистам 6-го подтипа серотонинового рецептора: AVN-322 («Avineuro») [31] и препарат с выраженным мультитаргетным действием PR-5063 («Reviva Pharma») [11], действующий также на 1-й и 7-й подтипы серотониновых и D3-дофаминовый рецепторы. Гистаминовый рецептор 3-го типа является мишенью препарата SUVN-G3031 («Suven Life Sci») [11], а ГАМК-А-рецептор — инверсного агониста RG-1662 (Basmisanil, «Roche») [11]. Препарат CX-1632 («Cortex») [11] является позитивным модулятором АМРА-рецептора, играющего ключевую роль в процессах консолидации памяти. Действие препарата AUS-131 (S-Equol, «Ausio Pharm») [32], являющегося агонистом эстрогеновых рецепторов, направлено на повышение функциональной активности митохондрий мозга. Проходит 1-ю фазу испытаний на пациентах с БА препарат телмисартан (telmisartan) [33], известный как средство для лечения гипертензии.

Несколько препаратов являются ингибиторами ферментов, участвующих в патогенезе БА: два соединения ингибируют 11-β-гидроксистероид дегидрогеназу 1-го типа — препараты UE-2343 («Actinogen») [11] и ASP-3662 («Astellas Pharma») [19], препарат GSK-2647544 («GlaxoSmithKline») [19] блокирует активность фосфолипазы А2. разрабатывает группу препаратов на основе ингибиторов гистондеацетилазы; в частности, EVP-0344 [11] проходит испытания на 1-й фазе у больных БА. В конце 2021 г. начала 1-ю фазу клинических испытаний низкомолекулярного гетероарильного производного BPN14770, являющегося отрицательным аллостерическим модулятором фосфодиэстеразы PDE4D [34].

Продолжаются испытания препаратов, которые по типу действия можно отнести к противовоспалительным агентам, — соединение AAD-2004 («GNT Pharma») [35], являющееся ингибитором образования цитокинов, и вещество GC-021109 («GliaCure») [19], действующее как индуктор фагоцитоза.

Несколько препаратов заявлены как антиоксиданты с мультитаргетным механизмом действия. К ним относятся биологически активная добавка Lu-AF-2053 («Lundbeck») [36], комплекс Etenercept («Life Extension Found») [37], включающий куркумин, кверцетин, рыбий жир и ряд других ингредиентов, растительный экстракт — HX-106 [38].

Для 9 препаратов, находящихся на 1-й фазе клинических испытаний, механизм действия не уточняется и структуры не раскрываются.

На конец октября 2015 г. имелись данные о 59 препаратах, проходивших стадию 2 клинических испытаний. По механизму действия они разделялись на несколько групп.

6 препаратов являются вакцинами, действующими на β-амилоидные образования. В частности, , разработавшая технологию создания «аффитопов» (специфические антитела к укороченным фрагментам антигенов, не вызывающих побочных аутоиммунных эффектов), проводит испытания препарата AD-04 [39], действующего на β-амилоидные пептиды. Ранее эта компания проводила 2-ю фазу испытаний другой вакцины — AD-02 [19], которая селективно действовала на пептиды Aβ-40-42, однако на настоящий момент данных по дальнейшему развитию этого препарата не имеется. Препарат ACI-24 («AC Immune») [40] является олигоспецифичной вакциной, разработанной с использованием липосомальной технологии. Препарат BAN-2401 («Eisai») [41] представляет собой новую группу моноклональных антител, селективно нейтрализующих и выводящих растворимые протофибриллы и β-амилоидные агрегаты. В сентябре 2015 г. начаты испытания вакцины UB-311 [42, 19], сочетающей N-терминальный фрагмент β-амилоидного пептида 1-14 с эпитопом Т-хелпера.

После успешных результатов 3-й фазы испытаний вакцинного препарата solanezumab [43] ряд разработок, работы по которым были приостановлены, вновь возвращены на клинические испытания. Так, препарат crenezumab («AC Immune» и «Genetech») [44], представляющий гуманизированные моноклональные антитела IgG4kappa, действующие как на растворимую, так и агрегированную форму β-амилоида, первоначально не прошел 2-ю фазу клинических испытаний, но затем заново возвращен на 1-ю фазу, однако уже при использовании более высоких доз. С сентября 2015 г. данный препарат находится на 2-й фазе испытаний. Препарат ponezumab (PN-1219, «Pfizer») [45], представляющий гуманизированные моноклональные антитела IgG2kappa, не прошел 2-ю фазу клинических испытаний при лечении больных БА, но находится в настоящее время на 2-й фазе испытаний при терапии пациентов с церебральной ангиопатией.

Несколько низкомолекулярных соединений можно отнести к общей группе «антиамилоидогенных» препаратов. В 2015 г. были остановлены испытания при БА и мягких когнитивных нарушениях (MCI) препарата posipen («QR Pharma») [46], представляющего (+)-изомер фенсерина, показавшего на доклинических исследованиях способность снижать уровень β-амилоида и белка АРР. проводила испытания препарата scyllo-inositol (ELND005) [47] по 2-й фазе на больных Б.А. На доклинических исследованиях было установлено, что он блокирует агрегацию β-амилоидного пептида, снижая концентрацию его токсических форм. Основной положительный эффект связан со снижением ажитации при Б.А. Результаты клинических испытаний неоднозначны [11].

Имеются данные о 2 препаратах, действующих на участвующие в образовании β-амилоидного пептида ферменты: в стадии активной разработки находятся препараты E-2609 («Eisai») [48] — ингибитор β-секретазы (BACE-1) и EVP-0962 («FORUM Pharm») [19] — перорально действующий модулятор (ингибитор) γ-секретазы, которые проходят также 2-ю фазу клинических испытаний на пациентах с мягкими когнитивными нарушениями.

К группе обладающих нейротрофическим действием препаратов можно отнести T-817MA («Toyama FujiFilm») [49] — стимулирует рост нейритов и проявляет нейропротективное действие, снижая окислительный стресс в тканях мозга. Короткий олигопептид davunetide («Paladin») [50], содержащий 8 остатков аминокислот, является минимальным активным фрагментом нейропротективного белка ADPN, участвующего в реализации нейропротекции, индуцированной вазоактивным пептидом VIP, проходит испытание по 2-й фазе на ряде нозологий, связанных с тау-патией, в том числе с деменцией фронто-темпоральной и альцгеймеровского типа. проводит клинические испытания по фазе ½ препарата neurosteam-AD [19, 51] на основе мезенхимальных стволовых клеток. Генная терапия была использована для создания продукта CERE-110 [52], обеспечивающего доставку генов факторов роста нервных клеток (NGF). Продукт прошел 1-ю и передан на 2-ю фазу, однако данных о результатах испытаний нет.

Значительное число препаратов на 2-й фазе клинических испытаний относится к группе «сигналмодулирующих» агентов, оказывающих действие на уровне синаптической передачи сигнала. В основном они действуют на ферменты и рецепторы, а также регулирующие уровень вторичных мессенджеров механизмы.

Так, препарат ABT-126 («AbbVie») [53], являющийся агонистом α-7-никотиновых рецепторов, проходит длительные испытания в комбинации с ингибиторами АХЭ. Препарат isproniciline (AZD-3480, «Targacept») [54] является агонистом α-4-β-2-никотинового рецептора. Однако данные о результатах его испытаний не опубликованы.

3 препарата являются антагонистами 6-го подтипа серотониновых рецепторов: PF-05212377 («Pfizer») [55], SUNV-502 («Suven Life Sci») [19] и SB-742457 [56], которая проводит его испытания на фоне лечения донепезилом. Препарат S-38093 («Servier») [11] охарактеризован как специфический антагонист Н3-гистаминовых рецепторов, а ORM-12741 («Orion») [57] — α-2С-адренорецепторов.

Препарат PXT-864 («Pharnext») [58] является комбинацией фиксированных доз препаратов баклофен и акампросат. Он имеет выраженное направленное на несколько мишеней (мультитаргетное) действие, проявляя себя также в качестве агониста ГАМК-Б-рецептора, антагониста NMDA-рецепторов и модулятора метаботропных глутаматных рецепторов. Препарат AN2/AVex-73 («Anavex Life Science») [59] блокирует натриевые каналы, является агонистом σ-1-опиоидных рецепторов, агонистом М1-мускариновых рецепторов и ингибитором ацетилхолинэстеразы. Клинические испытания по 2-й фазе проходит также его комбинация с донепезилом. В сентябре 2015 г. ожидалось завершение 2-й фазы испытаний препарата dexpramipexole («Biogen») [60], предложенного ранее для лечения бокового амиотрофического склероза (БАС). Соединение является стереоизомером агониста дофаминовых рецепторов pramipexole [61].

В последние годы активно обсуждался направленно сконструированный мультитаргетный препарат lagostigil («Avraham»), действующий как ингибитор холинэстераз и моноаминоксидазы, А и Б типов. Он показал хорошие результаты на 2-й фазе клинических испытаний, но не прошел 3-ю фазу и в настоящее время находится на 2-й фазе клинических испытаний у больных с MCI [62]. Проходит исследования специфического ингибитора МАО-Б rasagiline [63], предложенный для лечения некоторых форм паркинсонизма. проводит испытания другого ингибитора МАО-Б — препарата RO-4602522 [64] при лечении пациентов, прошедших предварительно курсы терапии ингибиторами холинэстераз либо мемантином (его испытание было прекращено в конце 2015 г.). Ингибирование фосфолипазы А2 заявлено как основной механизм действия препарата rilapladib (SB-659032, «GlaxoSmithKline») [65]. Его клинические исследования при БА завершены в 2015 г., но результаты пока недоступны.

Глутаминилциклаза является основной мишенью препарата PQ-912 [11] , а фосфодиэстераза 9А — препарата BI-409306 [66] «Boehringer Ingelheim». Препарат bryostatin 1 («Blanchette Rockefeller Neurosci Inst») [67], являющийся активатором протеинкиназы С (РКС), передан на испытания по 2-й фазе на больных с умеренными до выраженных форм Б.А. Начата 2-я фаза клинических испытаний при лечении пациентов с БА и MCI противовоспалительного агента VX-745 [68], действующего как ингибитор МАРК р38 (mitogen-activated protein kinase p38) — фермента, задействованного в воспалительных процессах, реализуемых с участием глиальных клеток.

N-тип кальциевых каналов является мишенью действия известного противосудорожного препарата леветирацетама («AgeneBio») [69], проходящего испытания при мягких когнитивных нарушениях, связанных с развитием БА.

На 2-й фазе клинических испытаний находится препарат riluzole («Rockefeller Univ») [70], применяемый для лечения БАС. Механизм его действия мультитаргетный и включает группу мишеней глутаматергической системы ЦНС и ряд ионных каналов. На 2-й фазе клинических испытаний находится также препарат для лечения нейтропении и рака предстательной железы sargramostim (leukine) («Univericity of Calorado») [71], действующий как гранулоцито-макрофагстимулирующий агент.

На 2-й фазе испытаний при БА находились 25 препаратов, уже применявшихся ранее по другому назначению. В их числе два мультитаргетных препарата, действие которых имеет выраженный антиоксидантный компонент, хорошо известных по предыдущим применениям. Это антиоксидант resveratrol [72], действующий также на MAO-A, β-секретаза, ксантиноксидаза, NF-kappaB и ряд других. Препарат проходил 2-ю фазу клинических испытаний на больных БА, снят на 3-й фазе, а в настоящее время в комбинации с другими средствами проходит испытание при MCI. Растительный препарат curcumin [73] неоднократно исследовался в клинических испытаниях при БА, однако достоверных позитивных результатов получено не было. В 2015 г. продолжались его испытания (Университет Калифорнии, Лос-Анджелес) при MCI.

Исследуется также препарат enbrel («Neurokine») [74] — рекомбинантный белок, являющийся агонистом TNF-α и применявшийся как противовоспалительный агент для лечения ревматоидного артрита.

Проходит клинические испытания и аналог витамина В1 — бенфотиамин («Burke Med Res Inst») [75], используемый в качестве пролекарства как нейропротектор широкого спектра действия при нейропатиях, невралгиях, нарушении коронарного кровообращения и пр.

В последние годы пристальное внимание привлек онколитик bexarotene, применявшийся ранее для лечения определенных форм лимфомы [76]. На доклинических исследованиях на животных было показано, что он вызывает резкое, но обратимое снижение амилоидных бляшек и улучшение когнитивных функций. В связи с этим начато его исследование как перспективного препарата для лечения БА («Cleveland Clinic Foundation»). Данные bexarotene по 2-й фазе клинических исследований пока не открыты. Структурно близки ему еще один онколитик — препарат tamibarotene («Osaka City Univ») [77], а также известное лекарство isotretinoin («UH Univ Hospital») [78], широко применяемое для лечения воспалений сальных желез. Предполагаемый механизм их действия, возможно, связан с ретиноидными рецепторами ЦНС [79]. Испытания обоих препаратов на 2-й фазе БА недавно завершены, но результаты не раскрыты.

В связи с наличием эпидемиологических данных об уменьшении числа больных БА среди людей, принимавших в течение длительного времени препараты группы статинов [80], основной механизм действия которых направлен на снижение холестерина (липопротеины высокой плотности) в крови, проводились испытания нескольких препаратов этого класса при БА. В период с 2004 по 2012 г. исследовали препараты pitavastatin [81] «Kowa», atorvastatin (lipitor) [82] «Pfizer», simvastatin (NIA) [83]. Однако достоверных положительных результатов получено не было [84]. Тем не менее в 2015 г. в University of Massachusetts были начаты испытания по 2-й фазе препарата simvastatin в комплексе с L-аргинином и тетрагидробиоптерином. Параллельно ведется 4-я фаза клинических испытаний этого статина при лечении пациентов с мягкими когнитивными нарушениями (Charite University, Berlin).

Исследуется группа препаратов, действующая на гомеостаз инсулина: рекомбинантный человеческий инсулин в интраназальной сокристалической форме — humulin RU-100 (NIH) [19, 85]; длительно действующий аналог инсулина препарат insulin detemir (Levemir/Levemir 300, «Univ Washington») [86], пептидные агонисты GLP-1 рецептора препараты liraglutide («Imperial College») [87] и exenatide (NIH) [88], препарат MSDC-0160 [89], разработанный первоначально как средство для лечения сахарного диабета 2-го типа. начала также 2-ю фазу клинических испытаний совместного применения человеческого альбумина и иммуноглобулина при мягких и умеренных формах БА с целью изучения возможности выведения β-амилоида из цереброспинальной жидкости у больных.

Еще 7 препаратов проходят клинические испытания на 2-й фазе без раскрытия компаниями их структур и основного механизма действия: LND-101001 («Lupin») [11], MK-7622 («Merck & Co») [19], JNJ-54861911 («Janassen Res & Dev») [90], VI-1121 (VIVUS) [19], AVN-397 [91] и AVN-101 [92] («Avineuro») и препарат растительного происхождения RPh-201 [19] («Regenera Pharma»).

По данным базы «Integrity» Thomson Reuters и сайта https://www.clinicaltrials.gov, на 3-й фазе клинических испытаний на конец октября 2015 г. находились 17 препаратов.

В ряду вакцин наиболее перспективным стал препарат solanezumab («Ely Lilly») [43], действующий на растворимые мономерные формы β-амилоида. Первоначально он не показал хороших результатов в двух масштабных клинических испытаниях по 3-й фазе, однако в группе пациентов на ранних стадиях заболевания его применение было успешным. Это дало основание компании вернуть препарат на 3-ю фазу на предварительно отобранных группах пациентов. Результаты испытаний ожидаются к концу 2021 г. Еще один препарат bapineuzumab («Jоhnson & Johnson») [93], действующий также на растворимые формы амилоида, не прошел 3-ю фазу испытаний, что стало одним из наиболее серьезных разочарований в поиске антиальцгеймеровских средств за последние годы. Общие потери компании от негативных результатов этих испытаний оцениваются в 340 млн долларов США [94].

На волне успешного продвижения препарата solanezumab после успешного прохождения 1-й фазы получила разрешение на проведение сразу 3-й фазы. В отличие от первых двух вакцин препарат aducanumab [95] действует на агрегированные формы β-амилоида. Испытание еще одной вакцины на основе иммуноглобулина IgG1 — препарата gantenerumab [96] начато недавно . проводит испытание комбинации препарата IgGIV [97], представляющего собой жидкую пастеризованную форму высокоочищенного человеческого иммуноглобулина IgG c альбумином на больных со слабой до умеренной формами Б.А. Сам иммуноглобулин IgG как препарат gammagard [19] испытывался , но данных о дальнейшем развитии этих исследований нет.

Препарат MK8931 [98], или verubecestat, и препарат для перорального применения AZD-3293 (LY-3314814) [11] проходят испытание на 3-й фазе БА как ингибиторы β-секретазы (BACE1) — ключевого фермента процесса образования β-амилоида.

Большие ожидания в последние годы связывают с препаратами на основе известного красителя и обеззараживающего средства — метиленового синего (МС) после обнаружения его способности блокировать образование тау-агрегатов. Препарат TRx-0014 [99] успешно прошел 2-ю фазу испытаний («TauRx») при БА и передан на 3-ю фазу — при когнитивных нарушениях («Stanley Medical Res Inst»). Имеются данные также о проведении 3-й фазы клинических испытаний лейко-формы МС (TRx-00237) [100] при Б.А. Ожидается начало испытаний при MCI.

Один из селективных антагонистов 6-го подтипа серотониновых рецепторов — препарат Lu-AE-58054 «Lundbeck» [101] проходит 3-ю фазу испытаний как дополнение к терапии донепезилом.

В 2015 г. планировалось проведение 3-й фазы клинических испытаний препарата encenicline («FORUM Pharm» и «Mitsubishi Tanabe Pharma») [102] — специфического агониста 7-α-никотиновых рецепторов на пациентах с БА на фоне приема мемантина, перенесенное, однако, на более поздний период.

Препарат memryte [103] — олигопептид leuprolide acetate — агонист GnRH рецепторов («Curaxis») проходил испытание на применение при БА в форме биодеградируемых имплантов на основе технологии , обеспечивающих длительное парентеральное действие вещества. Результаты не опубликованы.

На 3-й фазе испытаний в «Roskamp Institute» находится препарат nilvadipine [104] — известное антигипертензивное средство, относящееся к дигидропиридиновым блокаторам потенциалзависимых кальциевых каналов.

Антидиабетический препарат pioglitazone [105] передан на клинические испытания 3-й фазы при мягком когнитивном снижении, связанном с развитием БА.

Начаты испытания препарата GV-971 («Shanghai Greenvalley Pharm») [19], являющегося олигосахаридом (oligo-mannurarate), проявившего в экспериментах in vitro

способность снижать токсичность β-амилоидного пептида.

Заявлены, но не начаты клинические испытания по фазе 2/3 препарата AC-1204 («Accera») [19], механизм действия которого направлен на обеспечение альтернативных источников энергии для клеток мозга в условиях развития нейродегенерации. Ожидается также начало 3-й фазы клинических испытаний препарата AVP-786 [11] — дейтерированных дексметорфана и хинидина. Он, кроме того, проходит испытания при депрессии и шизофрении. Механизм действия связан с блокадой Р-гликопротеинов и ингибированием σ-1- и NMDA- рецепторов мозга.

В августе 2015 г. завершены испытания на 3-й фазе растительного препарата epigallactine gallate («Charite University», Berlin) [106] — компонента экстракта японского зеленого чая. Результаты пока не опубликованы. Механизм действия epigallactine gallate такой же, как у большинства растительных препаратов — мультитаргетный с выраженной антиоксидантной активностью. Еще один растительный препарат SK-PC-B70M («SK Chemicals»), представляющий фракцию, обогащенную гликозидом сапонином из корейского растительного комплекса pulsatilla koreana, проходил испытания при деменции альцгеймеровского типа. Результаты также пока не опубликованы.

На рис. 2 суммированы данные о количестве и типе действия препаратов для лечения БА, находящихся на клинических испытаниях на конец октября 2015 г.

Рис. 2. Распределение препаратов по типу действия на различных стадиях клинических испытаний (на основе базы данных «TR» и сайта «ClinicaTrials.gov» на октябрь 2015 г.). Цифры над колонками обозначают число преператов с данным типом действия.

Как отмечалось выше, наиболее часто в практике фармакотерапии БА используются арисепт (донепезил), ривастигмин (эксенлон), галантиман (реминил) и мемантин (наменда, нооджерон и т. д.). Вместе с тем необходимо отметить ряд препаратов, в разное время зарегистрированных как средства для лечения БА и некоторых других форм деменций, но в настоящее время применяющихся значительно реже.

В 1986 г. зарегистрировала препарат идебенон (idebenone, mnesis и др.) — высокоэффективный антиоксидант, ловушка свободных радикалов — для перорального применения при лечении деменции альцгеймеровского типа [107]. В настоящее время он применяется также для лечения ряда других заболеваний, в частности мышечной дистрофии Дюшенна (с 2015 г.).

В середине 80-х годов в СССР был разработан оригинальный препарат ипидакрин, разрешенный с 1990 г. к применению в качестве стимулятора обучаемости и памяти при БА и других формах старческого слабоумия, а также при лечении детей с затруднением обучения при минимальной церебральной дисфункции [108]. Лицензия на право использования амиридина в Японии под названием NIK-247 принадлежала . Структурно-родственный такрину амиридин обладает значительно меньшей токсичностью, особенно гепатотоксичностью.

Препарат гуперзин (Hupersine A, Cerebra) [109] — растительный алкалоид, являющийся ингибитором ацетилхолинэстеразы и антагонистом NMDA-рецепторов, был разработан для лечения БА и применяется в Китае. В настоящее время в виде кожного аппликанта он проходит 1-ю фазу клинических испытаний при БА.

Ниже перечислены несколько биологически активных добавок, зарегистрированных для использования с целью улучшения состояния больных БА и другими заболеваниями: 1) экстракт гингко билоба — фитоэстроген, зарегистрированный и «Ipsen» в 1992 г. как биологическая добавка, улучшающая когнитивные функции больных с сенильной и периферической сосудистой деменцией [110]; 2) растительный препарат INM-176 (alzhima 176) на основе комплексов ферруленовой кислоты используется в ряде пищевых добавок и зарегистрирован в 2003 г. как биологически активное вещество для улучшения состояния больных с БА, а также кровообращения, снижения выраженности психических нарушений и анальгетического действия [19]; 3) в 2009 г. зарегистрирован как первый в классе препарат АС-1202 — пищевая добавка для улучшения метаболических процессов при умеренных и более тяжелых формах Б.А. Считается, что он улучшает энергетический метаболизм и гомеостаз липидов в мозге [111].

Анализ современных подходов к поиску и созданию новых эффективных средств для лечения БА позволяет выявить следующие основные тенденции.

1. Создание препаратов, действующих на основные стадии патогенеза заболевания (так называемые «болезньмодифицирующие лекарства»). Они способны замедлять развитие структурных и функциональных нарушений в ЦНС и давать устойчивое улучшение когнитивных функций (в случае БА), которое сохраняется даже после отмены [112]. В отношении БА основные направления поиска таких препаратов нацелены на снижение образования и стимулирование удаления из ткани мозга амилоидных пептидов и нейрофибриллярных клубков. Принципиально важное значение при этом уделяется поиску и валидации новых молекулярных мишеней и путей, участвующих в патогенезе заболевания. В качестве молекулярных мишеней наибольшее внимание привлекают ферменты формирования и деградации β-амилоидного пептида (β-, γ- и α-секретазы), а также участвующие в каскаде фосфорилирования тау-белка (Cdk-5). Отдельное внимание привлекает возможность фармакологической коррекции белков системы АроЕ как способа удаления патогенных олигомеров β-амилоида. В последние годы было предложено несколько перспективных подходов к фармакологической коррекции БА, в частности стабилизация функций митохондрий (митопротекторы), блокада патологической агрегации белков при нейродегенеративных заболеваниях (препараты, препятствующие развитию протеинопатии), активация эндогенных механизмов защиты клеток путем стимулирования аутофагии и нейрогенеза. Предложено несколько перспективных групп соединений, реализующих эти механизмы на модельных системах.

2. Поиск препаратов, действующих одновременно на несколько молекулярных мишеней, которые участвуют в патогенезе заболевания (так называемые «мультитаргетные препараты») [113]. В качестве таких подходов можно отметить совмещение в одной структуре ингибиторных свойств холинэстеразы и моноаминоксидазы, антиоксидантных и металлохелатирующих свойств, способности выступать лигандами одновременно нескольких рецепторов, введение дополнительных NO-генерирующих фрагментов в базовую структуру лиганда. Примерами таких мультитаргетных агентов являются препарат лагостиджил [114] и отечественный препарат димебон, успешно прошедший 2-ю фазу клинических испытаний в России [115].

3. Как известно, поиск и создание новых лекарственных препаратов является длительным (10-15 лет), дорогостоящим (сотни миллионов долларов) и рискованным процессом. Так, в области БА за последние 10 лет более 20 препаратов успешно прошли 2-ю фазу клинических испытаний, но ни один не прошел 3-ю фазу. Это связано как с недостаточностью знаний о механизме развития заболеваний (которые часто являются группой близких патологий с различной этиологией), так и трудностью моделирования на животных сложных нейродегенеративных заболеваний человека. В связи с этим очень привлекательным с точки зрения упрощения прохождения клинических испытаний является разработка новых подходов к использованию уже известных препаратов. Этот подход, получивший название «репозиционирование лекарств» [116], представляется крайне выгодным и с инвестиционной точки зрения. Интересно, что изучение случаев успешного применения известных препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний приводит иногда к открытию новых фармакологических мишеней.

Несмотря на то что за последнее десятилетие ни один препарат не смог пройти 3-ю фазу клинических испытаний, активный поиск новых лекарственных средств продолжается, и есть надежда, что в ближайшие годы будут созданы препараты, действующие на патогенез БА и способные существенно затормозить прогрессирование этого заболевания.

Работа выполнена при поддержке Российского Научного Фонда (проект № 14−23−00160).

Основные препараты при болезни Альцгеймера

На сегодняшний день лекарство от болезни Альцгеймера, которое действительно работает и способно полностью вылечить человека, еще не придумано. Все разработанные медикаменты способствуют только замедлению течения патологии, но не способны ее устранить.

Для лечения болезни Альцгеймера используют лекарства – ингибиторы холинэстеразы. Это фермент, необходимый для расщепления холина. Повышение уровня ацетилхолина замедляет развитие патологии и образование белка амилоида, который является одной из причин развития болезни. Представителем данного препарата от Альцгеймера является Экселон. Он выпускается в форме таблеток, раствора для внутреннего введения и пластыря с нанесенным действующим веществом. Последняя форма очень удобна, поскольку в этом случае человек получает необходимую дозу лекарства автоматически. В то время, как таблетки пациенты обычно забывают принимать.

Для лечения любых форм деменции при болезни Альцгеймера может применяться Арисепт на основе донепезила гидрохлорида. Он способствует устранению клинический проявлений патологии и замедляет дистрофические процессы. Выпускается в форме таблеток и растворов.

Также в лечении деменции используют блокаторы глутаматных NMDA. Представителем является препарат «Акатинол Мемантин». Он замедляет атрофию серого вещества головного мозга.

Группы препаратов

Некоторые медицинские препараты способны замедлить развитие этого заболевания. В некоторых случаях человек сможет снова возвратиться к нормальной жизни. Психиатрами и неврологами в большинстве случаев используются следующие группы медицинских препаратов:

1. Ингибиторы холиэнстеразы. Эти лекарственные препараты используются при многих дегенеративных заболеваниях. Они предотвращают разрушение ацетилхолина. Он способствует проведению нервного сигнала. С восстановлением этого сигнала у больных восстанавливается память, и улучшается внимание.
2. Антагонисты NMDAрецепторов. Назначаются для нормализации психической деятельности у больного. Принимая таблетки, нормализуется концентрация и внимание.
3. Нейролептики – способны убрать такие симптомы заболевания как агрессию, бред и галлюцинации. Назначение этого препарата необходимо согласовывать с врачом психиатром. Важно правильно подобрать дозировку.
4. Транквилизаторы. Назначаются для борьбы с тревогой, страхом, атаками паники.
5. Нормотимики – необходимы пациенту для нормализации настроения. Назначаются пациентам, у которых нарушения психики. Назначаются тогда, когда болезнь изменила характер пациента. Способны снять проявление агрессии,
6. Антидепрессанты. Служат для борьбы с депрессией. Назначаются врачом-специалистом.

Препараты второй линии при лечении болезни Альцгеймера

Самые эффективные препараты при болезни Альцгеймера – это ингибиторы холинэстеразы. Однако, лечение патологии должно быть комплексным с устранением клинических проявлений.

Какими лекарствами лечат болезнь Альцгеймера:

• Для улучшения мозгового кровообращения и нормализации эмоционального фона может быть использован Глицин;
• Для устранения галлюцинаций и появления навязчивых идей могут применяться нейролептики и транквилизаторы;
• Лечение чувства тревожности, панических атак, депрессивного состояния выполняется с помощью антидепрессантов.

Все препараты для терапии болезни Альцгеймера должны назначаться лечащим врачом неврологом. Каждый из препаратов имеет свои противопоказания и побочные эффекты, поэтому самостоятельное их применение может негативно отразиться на состоянии здоровья.

Дополнительно к медикаментозному лечению пациенту назначают и другие виды терапии:

• Лечебная гимнастика;
• Аква-аэробика;
• Арт-терапия;
• Специальные занятия для улучшения когнитивных функций.

Чем лечить болезнь Альцгеймера: новые лекарства

Новейшие лекарства и препараты против болезни Альцгеймера постоянно разрабатываются во всем мире. Однако, пока никто не может сказать, что лекарство от Альцгеймера найдено.

Эффективное лекарство от болезни Альцгеймера, разработанное в США, сейчас находится на стадии испытаний. Препарат CAD 106 способствует повышению антител к белку амилоиду, при этом не происходит увеличение концентрации Т-клеток.

Еще одним перспективным препаратов является MDA7. Это иммуностимулирующее средство, повышающее сопротивляемость организма к негативным агентам, останавливает прогрессирование дегенеративных процессов в головном мозге.

Также препаратами, которые лечат болезнь Альцгеймера, могут быть вещества, изначально придуманные для терапии других патологий. Так, хорошие результаты в устранении деменции показал Росиглитазон, который разработан для лечения инсулинозависимого сахарного диабета. Препарат еще проходит испытания на животных.

Чтобы не лечить болезнь Альцгеймера нужно снизить риск развития патологии?

В настоящее время медицина не может ответить наверняка, как лечить болезнь Альцгеймера у пожилых и молодых пациентов. Многие исследования дают противоречивые результаты. Более-менее надежными методами профилактики патологии считаются:

• Соблюдение средиземноморской диеты. Ежедневное меню должно состоять из овощей, фруктов, цельнозерновых каш, рыбы, оливкового масла, красного вина. Эти продукты содержат много витаминов, в том числе групп В и С, которые полезны для поддержания неврологических функций.
• Употребление в пищу некоторых продуктов. Исследования показывают, что употребление куркумина способно в некоторой степени предотвращать патологические процессы, которые развиваются в структурах головного мозга. А кокосовое масло позволяет снизить количество амилоидных бляшек, образующихся в нейронах ствола мозга. Это свойство кокосового масла объясняется тем, что в ходе метаболизма входящих в его состав веществ образуются кетоновые тела, которые принимают участие в протекающих в головном мозге энергетических процессах. Описаны случаи, когда в ходе употребления кокосового масла в течение месяца пациент вновь обрел способность помогать по хозяйству и проходить простейшие психологические тесты.
• Отказ от разрушающих организм привычек. Курение, прием алкоголя, наркомания и другие вредные привычки многократно ускоряют гибель нервных клеток и прогрессирование заболевания.
• Терапия сопутствующих заболеваний. Диабет, высокое давление, повышенный уровень холестерина способствуют развитию и прогрессированию деменции. Препараты для лечения этих болезней (например, статины) не показали непосредственного влияния на качество мыслительных процессов. Однако наблюдения показывают, что в периоды обострения таких заболеваний ухудшение когнитивных функций ускоряется.
• Регулярные интеллектуальные нагрузки. Исследователи пришли к выводу, что регулярные интеллектуальные нагрузки способны замедлить разрушение нервной ткани и замедлить прогрессирование заболевания. К такому эффекту приводят игра в шахматы, изучение иностранных языков, игра на музыкальных инструментах, настольные игры, чтение, регулярное общение. Более того, в 2015 году канадские исследователи установили, что овладение психотехниками, направленными на развитие внимательности, способно предотвратить развитие болезни на самых ранних стадиях.

Если у пациента уже диагностирована патология, соблюдение этих рекомендаций не поможет избавиться от болезни Альцгеймера, но замедлит снижение когнитивных функций, развитие деменции и поддержит неврологические функции организма на таком уровне, чтобы человек как можно дольше был способен обслуживать себя сам.

Как это работает?

Нейродоктор воздействует на управляющие центры головного мозга.

Мозг начинает вырабатывать десятки нейрогормонов и формировать «корректирующие» нервные импульсы.

Нейрогормоны во много раз эффективнее самых мощных лекарств быстро излечивают заболевание. Нервные импульсы устраняют патологические процессы на клеточном уровне и корректируют работу других органов и систем организма.

УЗНАТЬ БОЛЬШЕ О МЕТОДЕ

Как лечить болезнь Альцгеймера у пожилых?

Современные фармакологические и терапевтические методики не дают возможности вылечить болезнь полностью, но способны облегчить ее течение и уход за пациентами.

Так, на сегодня одобрено 4 типа препаратов, призванных помочь справиться с когнитивными нарушениями, то вопрос как лечить болезнь Альцгеймера у пожилых контролируется правительством.

Три из них относятся к ингибиторам холинэстеразы – фермента, под действием которого распадаются нейромедиаторы, ответственные за реализацию нервно-мышечных передач (ацетилхолин). Этот фермент очень важен для обучения, нормального функционирования памяти, способности концентрировать внимание, передачи нервного возбуждения, хода процессов засыпания и пробуждения. Ингибиторы холинэстеразы снижают скорость разрушения ацетилхолина. За счет этого повышается его концентрация в тканях мозга, что компенсирует снижение темпов его выработки.

Эти препараты рекомендовано применять на средней и поздней стадиях заболевания, поскольку они обладают рядом побочных эффектов (рвота, тошнота, снижение веса, мышечные спазмы, нарушение работы сердца). Некоторые из них были запрещены из-за гепатотоксичности.

Применение ингибиторов холинэстеразы на начальной стадии болезни практически не дает эффекта, поскольку не замедляет развития нарушений.

Действие четвертого типа препаратов, Мемантина, основано на регулировании интенсивности выработки глуатамата – биологически активного химического вещества, которое передает электрохимические импульсы от нервных клеток к клеткам мышц или желез. Этот возбудительный нейротрансмиттер важен для правильной работы нервной системы, но его избыток вызывает гибель клеток. Такое состояние наблюдается при болезнях Альцгеймера, Паркинсона, рассеянном склерозе. Мемантин останавливает активацию глуатаматных рецепторов, за счет чего удается избежать ухудшения когнитивных функций пациентов. Этот препарат включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарств. Так же, как и ингибиторы холинэстеразы, Мемантин эффективен на средней и тяжелой стадиях заболевания. Для пациентов с антисоциальным поведением Мемантин назначают в комбинации с антипсихотическими препаратами. Это снижает агрессию, однако вызывает серьезные побочные эффекты. Длительное применение антипсихотических препаратов у пациентов с болезнью Альцгеймера приближает летальный исход, что следует учитывать при назначении терапии.

Можно ли вылечить Альцгеймера навсегда?

В поисках ответа на вопрос, можно ли вылечить Альцгеймера, исследователи изучают возможность применения верубецестата. Он блокирует действие фермента, участвующего в образовании бета-амилоидов – основного компонента амилоидных бляшек, которые образуются в ходе прогрессирования патологии. Есть положительные результаты тестирования действия препарата на животных и добровольцах. После его применения уровень бета-амилоида в крови и спинномозговой жидкости достоверно снижается без развития серьезных побочных эффектов. Научное сообщество ждет результатов 2 масштабных экспериментов, в которые включены 2000 и 1500 пациентов.

Фармакологическую терапию дополняет психосоциальная помощь. Поведенческая терапия направлена на выявление проблемного поведения и его коррекцию. Например, на ранних стадиях заболевания пациента обучают основам правильного поведения – помогают перейти на подходящую диету, отказаться от вредных привычек, изменить образ жизни. На более поздних стадиях смягчаются некоторые проблемы (например, недержание мочи). В то же время есть поведенческие отклонения, с которыми такие методы не работают, например, блуждание. Эмоциональная помощь включает валидационную, поддерживающую терапию, сенсорные методики. На начальных стадиях заболевания они помогают пациентам лучше адаптироваться к новому способу жизни. Методика стимуляции присутствия (проигрывание аудиозаписей с голосами родственников, просмотр совместных фото, видеозаписей) помогает снизить уровень тревожности. Методики, направленные на улучшение ориентирования в реальности, дают возможность уменьшить когнитивный дефицит, научиться заново ориентироваться во времени, пространстве, поддерживать личность пациента.

Профилактика Альцгеймера: препараты

К сожалению, еще не разработаны препараты для профилактики болезни Альцгеймера, поскольку достоверно нельзя назвать точную причину этой патологии.

К профилактике можно отнести мероприятия для укрепления здоровья в целом, и улучшения работы головного мозга:

• Рациональное питание;
• Умеренные физические нагрузки;
• Активный образ жизни;
• Умственная деятельность;
• Отсутствие вредных привычек (курение, употребление алкоголя, наркотиков);
• Отсутствие стрессов.

Лечение болезни Альцгеймера в Юсуповской больнице

В Юсуповской больнице создано специальное отделение для терапии неврологических патологий. Врачи больницы имеют большой опыт лечения болезни Альцгеймера различных форм. Назначение препаратов выполняет квалифицированный невролог на основании индивидуальных особенностей пациента.

Уход за пациентом осуществляет специально обученный персонал, который знает тонкости обслуживания больных с Альцгеймером. Также пациентам и их родственникам оказывается психологическая поддержка.

В работе используются лекарства от Альцгеймера, которые разрешены к применению на территории России. Также на базе Юсуповской больницы работает сертифицированный научно-исследовательский центр. Поэтому у пациентов есть возможность получить новейшее лечение, которое недоступно в других больницах.