Применение леводопы в лечении болезни Паркинсона

Краткая история, частота заболевания

Джеймс Паркинсон — врач, который впервые подробно описал симптомы этого тяжёлого заболевания в своём произведении «Эссе о дрожательном параличе». Дрожательным параличом болезнь была названа на основании одного из тяжёлых и типичных для неё симптомов: постоянного тремора конечностей, из-за которого пациенты часто не могут полноценно себя обслуживать.

Доктор Паркинсон описал шесть человек, имевших похожие проявления. Сегодня есть четыре объективных признака, позволяющих правильно поставить диагноз. Из них Паркинсон в эссе точно описал три:

• тремор (дрожание конечностей) в спокойном состоянии;
• гипокинезию (уменьшение двигательной активности и ограничение движений);
• постуральную неустойчивость (постепенная потеря равновесия).

Немного позже знаменитый французский невропатолог и психиатр Жан-Мартен Шарко выделил четвёртый основной критерий диагностики, прибавив к трём имеющимся ригидность (скованность движений в мышцах) и назвав заболевание именем Джеймса Паркинсона.

В 1912 году доктор Ф. Леви описал ряд внутриклеточных включений в ЦНС, являющиеся одной из особенностей патологии. В 1919 году российским врачом и исследователем К.Н. Третьяковым было установлено, что главная «цель» (или мишень) всех нейродегенеративных изменений при БП — это средний мозг, в частности, его чёрная субстанция.

60-е годы прошлого столетия стали решающим этапом в поиске методов лечения болезни Паркинсона. Именно тогда появился препарат Леводопа, который специалисты применяют и по сей день.

Заболевание распространено исходя из 100 — 200 зафиксированных клинических случаев на 100 000 человек. Главный критерий заболеваемости — средний или пожилой возраст (молодые люди болеют редко). Среди пациентов от 60 лет и старше уровень заболеваемости иногда достигает от 1 до 2%. Некоторые специалисты полагают, что БП встречается чаще у представителей мужского пола.

Известно, что основным биохимическим звеном в патогенезе болезни Паркинсона (БП) является недостаток выработки дофамина в результате дегенерации дофаминергических нигростриарных нейронов. После открытия в 1960 г. роли дефицита дофамина в базальных ганглиях для лечения БП был предложен метаболический предшественник дофамина — леводопа. Леводопа при БП применяется более 40 лет и является «золотым стандартом» терапии этого заболевания [18]. Дофаминовая заместительная терапия обладает наиболее выраженным симптоматическим эффектом, влияет на оcновные моторные нарушения. Более того, ответ пациента на назначение леводопы в виде регресса показателей двигательных симптомов шкалы UPDRS на 25-30% от исходного уровня, является одним из диагностических критериев самой болезни Паркинсона [5].

С 1985 г. в клинической практике применяются препараты, представляющие собой комбинацию леводопы и ингибитора периферической ДОФА-декарбоксилазы (ДДК) (бензеразид или карбидопа), тормозящего периферическое декарбоксилирование леводопы. Это повышает ее биодоступность в 5 раз, значительно снижает число возможных побочных эффектов. В настоящее время на отечественном рынке присутствует несколько лекарственных форм леводопы: стандартные, пролонгированная, быстрорастворимая и трехкомпонентная форма, состоящая из леводопы, ингибитора ДДК и ингибитора КОМТ (табл. 1).

В РФ проводится мультицентровое открытое исследование эффективности геля леводопы (дуодопа), который вводится интестинально для обеспечения постоянной концентрации препарата в крови и длительной физиологической стимуляции рецепторов стриатума.

Леводопа значительно улучшает повседневную активность и качество жизни больных, снижает смертность при БП [11] и увеличивает продолжительность 2-4-й стадий заболевания [20]. Леводопа замедляет инвалидизацию больных, кроме того, из всех противопаркинсонических средств лучше всего переносится больными БП, особенно пожилого возраста [16].

Перечень основных препаратов леводопы представлен в табл. 2.

Фармакотерапевтический эффект препаратов леводопы обусловливается числом сохранившихся нейронов черной субстанции и стриарных ДА-рецепторов. К недостаткам леводопы следует отнести: низкую биодоступность, непостоянную абсорбцию в желудочно-кишечном тракте, короткий период полужизни в плазме, пульсирующую, нефизиологическую стимуляцию ДА-рецепторов при прогрессирующей гибели нигростриарных нейронов, постепенное снижение фармакотерапевтического эффекта с течением заболевания, развитие двигательных флюктуаций и лекарственных дискинезий, а также предполагаемую нейротоксичность.

Выявленная нейротоксичность леводопы в культуре дофаминергических нейронов in vitro

привела к появлению так называемого феномена «леводопафобии» среди врачей и пациентов [14]. Но в экспериментальных условиях
in vivo
у животных леводопа приводит к ускорению восстановления функции нигростриарных нейронов и увеличению продукции нейротрофических факторов [12, 20, 21]. Кроме того, сам факт увеличения продолжительности жизни и выживаемости больных, принимающих леводопу, по сравнению с теми пациентами, которые не принимали ДСС, противоречит данным о возможной нейротоксичности препаратов леводопы. Более того, в проведенном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании ELLDOPA было выявлено, что больные БП, получавшие на протяжении 40 недель 150, 300 или 600 мг леводопы в комбинации с ингибитором ДДК, имели лучшие показатели UPDRS после отмены препарата через 2 недели («отмывочный период»), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [8]. Эти результаты исследования не только исключают негативное влияние леводопы на течение БП, но и предполагают возможный модифицирующий эффект леводопы, приводящий к уменьшению прогрессирования заболевания.

В начале терапии эффект леводопы при трехкратном приеме остается стабильным в течение суток. Но через некоторое время, по мере прогрессирования нейродегенеративного процесса и гибели нейронов, длительность действия однократной дозы леводопы уменьшается и как следствие появляются колебания эффекта в течение дня – моторные флюктуации. Флюктуации являются следствием кратковременной реакции на леводопу, сохраняющейся в течение только нескольких часов. Изменение ответа на леводопу проявляется и в проявлении дискинезий (насильственных движений). Уже после 2-3 лет постоянного приема леводопы двигательные флюктуации развиваются более чем у 40% больных. В среднем риск появления двигательных флюктуаций и дискинезий увеличивается на 10% в год при продолжительной леводопатерапии [19, 21].

Установлены следующие причины развития двигательных флюктуаций: прогрессирующая, нарастающая с течением заболевания дегенерация нигростриарных нейронов, приводящая к нарушению способности захватывать нейронами леводопу, синтезировать из леводопы дофамин, к нарушению хранения дофамина и его постепенному высвобождению в синаптическую щель; также изменение функционального состояния и чувствительности дофаминергических рецепторов; колебания уровня леводопы в плазме, связанные с приемом ДСС [15].

Ведущим патогенетическим фактором развития моторных флюктуаций является пульсирующая нефизиологическая стимуляция постсинаптических рецепторов стриатума. На начальной стадии БП при терапии леводопой дофаминергическая функция стриатума не зависит от колебания уровня леводопы в плазме, так как сохранные неповрежденные нигростриарные нейроны «демпфируют» колебания уровня поступающей с лекарственным средством леводопы и метаболизируют ее в дофамин. При нарастании степени тяжести заболевания в стриатуме утрачивается их «буферная функция» — способность накапливать и плавно высвобождать дофамин. На развернутых стадиях БП концентрация дофамина в синапсе зависит от колебаний уровня леводопы в крови: после приема очередной дозы она резко повышается, а затем — падает. Стимуляция ДА-рецепторов из физиологической тонической превращается в пульсирующую, нефизиологическую.

Увеличение частоты появления двигательных флюктуаций в связи с длительностью терапии ДОФА-содержащими средствами (ДСС) и уровнем суточной дозы привело к тому, что большинство неврологов откладывают на более поздние сроки назначение больным БП препаратов, содержащих леводопу. Однако стремление отодвинуть сроки начала терапии ДСС приводит к недостаточному контролю двигательных нарушений, что ухудшает качество жизни больных. Нельзя откладывать назначение ДСС до тех пор, когда двигательная, повседневная и профессиональная активность и качество жизни будут существенно ограничены.

На решение вопроса о сроках начала терапии леводопой должно влиять несколько факторов: степень двигательных нарушений (стадия заболевания), необходимость продолжения профессиональной деятельности, необходимость сохранения бытовых навыков и самообслуживания, пожилой и старческий возраст больных при небольшой ожидаемой продолжительности жизни.

Согласно широко распространенной практике, леводопу следует назначать в минимально эффективной дозе, обеспечивающей удовлетворительную повседневную активность больного [2]. Получены данные, свидетельствующие о снижении частоты двигательных флюктуаций и лекарственных дискинезий в результате применения препаратов леводопы в меньшей дозе. В настоящее время большинство врачей назначают леводопу в дозе, не превышающей 600-800 мг/сут, стремясь удерживать дозу начального этапа терапии (первые 4-5 лет) на уровне 300-400 мг/сут.

Основным проявлением моторных флюктуаций (колебаний двигательной активности) является феномен истощения эффекта

разовой дозы леводопы, который проявляется уменьшением времени действия препарата. Первым признаком истощения эффекта разовой дозы является ухудшение состояния по утрам после ночного перерыва в приеме лекарственных средств и ко времени приема последующей дозы. Моторные симптомы (скованность, ригидность, тремор, постуральная нестабильность) и немоторные проявления (вегетативные, психические, сенсорные расстройства) уменьшаются с началом действия очередной дозы леводопы.

Общими подходами к коррекции моторных флюктуаций, возникающих на развернутых стадиях БП, являются следующие:

— улучшение абсорбции и транспорта леводопы (для этого необходимо соблюдать режим приема леводопы за 40-60 мин до еды или 2 часа после; диета с пониженным содержанием белка; восстановление нормальной перистальтики кишечника);

— стабилизация уровня леводопы в плазме (увеличение частоты приема и дозы леводопы; добавление ингибиторов КОМТ; применение пролонгированных форм леводопы);

— увеличение количества стриарного дофамина (применение ингибиторов МАО В);

— стимуляция ДА-рецепторов (использование агонистов ДА-рецепторов).

Проблемой развернутых стадий БП являются лекарственные дискинезии. В зависимости от времени их появления в связи с приемом очередной дозы леводопы их классифицируют:

— на дискинезии пика дозы, которые совпадают со временем максимального эффекта леводопы;

— дискинезии периода выключения, появляющиеся в период окончания действия очередной дозы;

— двухфазные дискинезии, возникающие в самом начале и конце периода «включения».

Подходы к коррекции лекарственных дискинезий индивидуальны в зависимости от времени их возникновения в связи с приемом леводопы. Часто используют несколько подходов для обеспечения большего эффекта фармакотерапии. При выборе методов терапии прежде всего необходимо определить тип леводопа-индуцированных дискинезий, их клинический паттерн, связь с приемом разовой дозы леводопы. Следующим этапом должны быть пересмотр и модификация противопаркинсонической терапии: изменение дозы, частоты приема, замена короткодействующих препаратов леводопы на пролонгированные формы, назначение антидискинетических препаратов (амантадин, клозапин), оценка показаний к функциональной стереотаксической хирургии.

W. Olanow [17] предложил следующий алгоритм коррекции различных дискинезий.

При дискинезии «пика дозы»

рекомендуется:

— уменьшение однократной дозы леводопы;

— замена быстродействующих форм леводопы на пролонгированные формы;

— отмена препаратов ингибиторов МАО;

— уменьшение дозы леводопы и/или увеличение дозы агонистов дофаминовых рецепторов;

— нейрохирургическое лечение.

При дискинезии (дистонии) окончания действия дозы

рекомендуются следующие подходы к коррекции:

— увеличение частоты приема и/или дозы препаратов леводопы;

— назначение комбинированной терапии (препаратов леводопы и агонистов дофамина длительного действия);

— назначение препаратов леводопы длительного действия;

— назначение ингибиторов КОМТ;

— добавление ингибитора МАО типа В;

— нейрохирургическое лечение;

— введение ботулотоксина.

При наличии двухфазных дискинезий

предлагается использовать следующие методы:

— модификация дозы и частоты приема леводопы;

— замену препарата леводопы длительного действия на препарат леводопы быстрого действия;

— увеличение дозы агонистов ДА-рецепторов;

— пересмотр назначения ингибитора КОМТ;

— нейрохирургический метод;

— подкожные инъекции апоморфина;

— дуоденальное введение препарата леводопы.

Из трех классических форм двухфазные дискинезии наиболее резистентны к терапии.

Наибольшее количество ошибок встречается в практике невролога при назначении препаратов леводопы. Часто наблюдается своеобразный страх врача перед назначением леводопы, назначение этих препаратов откладывается до появления выраженных двигательных нарушений, которые значительно инвалидизируют больных.

До настоящего времени не решен вопрос о том, сколько раз в течение суток должен назначаться препарат леводопы. Раньше предполагалось, что у больных БП на умеренных стадиях заболевания со стабильным эффектом леводопы достаточным является двукратный прием; в настоящее время для осуществления концепции более длительной постоянной стимуляции дофаминовых постсинаптических рецепторов стриатума более целесообразным является назначение леводопы с большей кратностью приема для стабилизации уровня препарата в плазме.

Однако следует предостеречь и от практики назначения частых (более 7-8 раза в сутки) субтерапевтических доз препаратов леводопы, что не обеспечивает достаточного контроля двигательных нарушений и приводит к превышению суточной дозы леводопы.

В последние годы обсуждаются клинические проявления дизрегуляционного дофаминового синдрома у больных БП, принимающих высокие суточные дозы леводопы и агонистов дофаминовых рецепторов [3]. Он проявляется широким спектром нарушений поведения с навязчивым бесконтрольным необоснованным приемом высоких суточных доз дофаминергических препаратов, что сопровождается эйфорией, гипоманиакальным состоянием, нарушением аппетита, немотивированной агрессией, иногда социальной изоляцией. Факторами риска развития этого синдрома являются: дебют заболевания в молодом возрасте, мужской пол пациента, семейный анамнез, отягощенный психическими заболеваниями, предшествующее злоупотребление алкоголем; а также — наркомания, депрессия, игромания, шопингомания, гиперсексуальность и пандинг (сложные стереотипные движения, напоминающие целенаправленные действия, в виде бессмысленного перекладывания, собирания, перестановки различных предметов). Как правило, дизрегуляционный синдром сопровождается резким усилением лекарственных дискинезий в связи с превышением терапевтических суточных доз [13].

Часто на практике приходится сталкиваться с неоправданной заменой одного препарата леводопы на другой, что связано с трудностями лекарственного обеспечения в конкретный период времени или с фармакоэкономическими аспектами терапии. При этом неврологом неправильно высчитывается доза вновь назначенного пациенту препарата леводопы, меняется кратность приема и величина однократной дозы. Кроме того, часто врач переводит больного со стандартной формы препарата на быстродействующую, вызывая появление феномена истощения дозы; либо врач назначает пролонгированную форму леводопы, не учитывая, что ее биодоступность на 15-30% ниже, чем у стандартных препаратов. Таким образом снижается эффективность фармакотерапии и комплаентность больного БП.

Опыт работы Центра экстрапирамидных заболеваний показал, что довольно часто замена оригинального препарата дженериком приводит к уменьшению эффективности лечения БП. Дженерики — это лекарственные средства, обладающие доказанной биоэквивалентностью и терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным препаратом аналогичного состава, на который истек срок патентной защиты. Известно, что цена дженерика значительно ниже, чем оригинального препарата, т.к. производители дженерика не несут затрат на разработку, исследование и рекламу новых лекарств. Дженерики содержат то же активное лекарственное вещество, что и оригинальные препараты, но могут отличаться вспомогательными веществами (неактивными ингредиентами, наполнителями, консервантами, красителями) [1].

На кафедре неврологии Российской медицинской академии последипломного образования и в Центре экстрапирамидных заболеваний в натуралистических условиях было проведено отрытое сравнительное исследование фармакотерапевтической эффективности оригинального препарата наком и дженерика тидомет.

Целью исследования явилось сравнение фармакотерапевтической эффективности препарата наком и дженерика тидомет при лечении больных БП на ранних и развернутых стадиях заболевания.

Материалы исследования

Обследованы 65 пациентов БП. Средний возраст пациентов БП составил 72,3±5,6 года. У 13 (20%) пациентов отмечалась акинетико-ригидная форма, у 52 (80%) — смешанная клиническая форма заболевания. По темпу прогрессирования заболевания больные распределялись следующим образом: у 55 (84,6%) пациентов наблюдался умеренный, у 2 (3,1%) — быстрый, у 8 (12,3%) — медленный темпы прогрессирования БП. Больные, вошедшие в исследование, были разделены на 2 группы.

Первую группу

составили 40 больных БП, которые раньше не получали препараты леводопы (
de novo
). В группе преобладали больные женского пола, степень тяжести БП не превышала 2,5 балла по шкале Хен-Яра; длительность заболевания составляла не более трех лет (табл. 4).

При включении пациентов первой группы в исследование 20 из них был назначен наком (леводопа/карбидопа) в суточной дозе 375 мг; другим 20 — препарат дженерик тидомет форте (леводопа/карбидопа) в эквивалентной дозе. Таким образом, обе подгруппы больных, которые после включения в исследование стали получать или наком, или тидомет форте, существенно не отличались по возрасту, полу и степени тяжести заболевания. Длительность БП была несколько выше в подгруппе больных, которым был назначен наком.
Вторую группу

составили 25 больных БП на развернутых стадиях заболевания с моторными флюктуациями.

В этой группе пациентов отмечалось преобладание женщин; длительность заболевания в среднем составила 11,0±1,7 года (табл. 6).

Вторая группа была разделена, в свою очередь, на 2 подгруппы: первую подгруппу составили 13 пациентов, получавших до включения в исследование наком, вторую подгруппу — 12 больных БП, которые получали дженерик тидомет форте. Больные БП обеих подгрупп принимали указанные препараты леводопы не менее года. В связи с недостаточным контролем моторных симптомов на фоне ранее проводимой леводопатерапиии у больных БП с моторным флюктуациями (n=25) на первом визите проводилась коррекция доз противопаркинсонических препаратов. Изменения суточной дозы леводопы у больных БП до включения в исследование и через 1 мес после коррекции лечения приведены в табл. 3.

Динамика показателей двигательной и повседневной активности оценивалась через месяц после коррекции противопаркинсонической терапии.

Методы исследования

Двигательные нарушения оценивались по шкале UPDRS (3 часть) (Unified Parkinsons Disease Rating Scale) [7] и шкале Хен-Яра[10].

Повседневная активность оценивалась по шкале UPDRS (2 часть).

Наличие моторных и вегетативных флюктуаций анализировалось у пациентов второй группы по шкале WOQ-9 [23].

Продолжительность действия препаратов леводопы оценивалась по дневникам самооценки пациента, в которых больной отмечал время приема, начала действия, продолжительность действия и время окончания эффекта разовой дозы леводопы.

Когнитивные расстройства оценивались по шкале MMSE (Mini-Mental State Examination) [9], батарее лобных тестов [6] и тесту рисования часов. Оценка нейропсихологических функций была необходима ввиду противоречивых данных о влиянии дисбаланса дофамина в головном мозге на когнитивные функции [4].

Результаты и обсуждение

На фоне терапии препаратами леводопы у пациентов БП 1-й группы (de novo

) статистически достоверное улучшение двигательных показателей отмечалось в обеих подгруппах, получавших или наком, или тидомет форте. Однако, более значимый регресс двигательных расстройств по шкале Хен-Яра и UPDRS (3 часть) отмечался у пациентов БП, принимающих наком (на 20,8 и 16,3% соответственно) по сравнению с больными БП, получающими дженерик (на 13,0 и 10,2%). Показатели повседневной активности у больных обеих подгрупп имели тенденцию к улучшению (табл. 5).

Случаев отказа от терапии у больных не было, все больные в подгруппах завершили исследование в срок.
На фоне терапии препаратами леводопы у пациентов БП de novo

отмечалась тенденция к уменьшению выраженности когнитивного дефицита; более значимое улучшение было выявлено в тесте рисования часов в подгруппе больных БП, принимающих препарат наком (табл. 9).

По результатам проведенного исследования после коррекции дозы леводопы (табл. 3) отмечено достоверное уменьшение выраженности двигательных нарушений и улучшение показателей повседневной активности во второй группе больных БП с моторными флюктуациями в обеих подгруппах. Обращает на себя внимание более значительное улучшение показателей повседневной активности в подгруппе больных БП, получающих препарат наком (на 18,6%) после коррекции терапии (табл. 7).

В результате исследования был установлен более длительный эффект действия разовой эквивалентной дозы накома у пациентов БП с моторными флюктуациями (табл. 8).

В проведенном исследовании оценивалась безопасность принимаемых препаратов леводопы. Побочные эффекты в обеих группах больных, получающих наком и тидомет форте проявлялись преимущественно гастроинтестинальными симптомами и в меньшей степени — кардиоваскулярными.

Таким образом, в проведенном исследовании было отмечено достоверное улучшение двигательной активности у пациентов с БП de novo

с более значимым регрессом балльной оценки по шкале Хен-Яра и UPDRS (3 часть) в подгруппе больных, получающих препарат наком.

В подгруппе больных БП с моторными флюктуациями, получавших наком, установлено статистически значимое улучшение двигательных расстройств и повышение показателей повседневной активности по шкале Хен-Яра и UPDRS (2 и 3 часть) после коррекции суточной дозы леводопы, а также более длительный период действия разовой дозы препарата по сравнению с подгруппой пациентов, получавших тидомет.

При оценке безопасности фармакотерапии у пациентов БП при приеме накома и дженерика тидомета было отмечено незначительное преобладание гастроинтестинальных, в меньшей степени — кардиоваскулярных побочных эффектов.

Таким образом, полная уверенность в сходной эффективности препаратов одной генерической линии возможна только после проведения сравнительных клинических исследований на группах больных, сопоставимых по возрасту, степени тяжести и продолжительности заболевания.

Механизмы развития БП

Это синуклеинопатия. При возникновении нейродегенеративных процессов внутри клеток постепенно накапливается альфа-синуклеиновый белок. Он получил название телец Леви. В начале заболевания тельца Леви можно обнаружить только в отделах периферической нервной системы. Они локализуются в сплетениях Мейснера и Ауэрбаха, расположенных в желудочно-кишечном тракте. При дальнейшем прогрессировании патологии тельца Леви «захватывают» ядра мозгового ствола и чёрную субстанцию продолговатого мозга.

Тяжёлые формы болезни Паркинсона характеризуются тем, что тельца Леви нарушают нормальные функции коры мозговых полушарий. При этом можно судить о топическом распространении нейродегенеративных изменений: пока чёрная субстанция не поражена, в клинической картине будут преобладать симптомы немоторного характера. По мере распространения патологии начинают гибнуть нигральные нейроны, что сопровождается появлением моторной симптоматики.

Диагностика и лечение ранней стадии болезни Паркинсона

О.С. Левин1,2, А.В. Росинская3

1Российская медицинская академия последипломного образования; 2Центр экстрапирамидных заболеваний (Москва); 3Кабинет экстрапирамидных расстройств Приморской краевой клинической больницы №1 (Владивосток)

Болезнь Паркинсона (БП) – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся сочетанием гипокинезии с мышечной ригидностью и/или тремором покоя, а также с позднее развивающейся постуральной неустойчивостью и широким спектром немоторных нарушений, включая вегетативные, психические, диссомнические и сенсорные симптомы. В качестве основного звена патогенеза БП рассматривается формирование нейротоксических агрегатов небольшого пресинаптического белка альфа-синуклеина (основного компонента телец Леви) сопровождающееся гибелью пигментированных нейронов вентролатеральных отделов компактной части черной субстанции. Однако в последние годы установлено, что с поражением черной субстанции коррелируют лишь основные двигательные симптомы паркинсонизма, в то же время дегенеративный процесс при БП вовлекает и другие группы нейронов в различных зонах головного мозга, а также и в периферической нервной системе, что лежит в основе многочисленных немоторных проявлений болезни [1, 3].

Методы консервативной терапии

Двигательные патологии, проявляющиеся при БП, подлежат постоянной медикаментозной терапии. Сейчас не существует лекарственных средств, которые можно было бы использовать в качестве нейропротекторов, поэтом любое лечение приобретает симптоматический характер. Ряд тяжёлых случаев заболевания требуют хирургического вмешательства.

К группам препаратов, применяемых при лечении БП, относят:

• леводопу и её производные;
• АДР (антагонисты дофамина);
• производные амантадина;
• МАО-В;
• антихолинергетики.

Леводопа и её производные и по сей день являются главными препаратами в лечении паркинсонизма, несмотря на ряд побочных явлений. Длительная терапия иногда чревата осложнениями. В ходе клинических и объективных исследований выяснилось, что при использовании монотерапии данными препаратами лечение оказывается более результативным, чем монотерапия антагонистами дофамина.

В широкую практику вошло применение леводопы в комплексе с другими лекарственными средствами против болезни Паркинсона. Такая тактика позволяет постоянно контролировать симптоматику и своевременно вносить в терапию необходимые коррективы.

Леводопа характеризуется максимально коротким периодом полувыведения из организма. По этой причине в начале болезни её всегда назначают три раза в день, осторожно увеличивая дозу по мере прогрессирования болезни. Механизм действия препарата заключается в том, что она восполняет в организме человека дефицит дофамина, возникающий в результате гибели большого количества нигостриарных нервных клеток.

Дофамин — вещество, которое не может самостоятельно миновать ГЭБ. Леводопа в химическом плане является предшественником дофамина. После того, как она попадает в кровь, начинается её постепенное превращение в дофамин. В фармакологической практике этот процесс получил название декарбоксилирования.

Для повышения концентрации леводопы в мозге при её приёме также используют карбидопу или бенсаразид. Поскольку она имеет разные свойства метаболизма, иногда совместный приём с толкапоном или энткапоном увеличивает её биодоступность.

В нашей стране часто применяют такую комбинацию препаратов:

• леводопа;
• энткапон;
• карбидопа.

При этом дозировок леводопы несколько. Известно, что для применения чаще всего используют стандартные лекарственные формы препарата, однако иногда практикуют применение разновидности леводопы, которая не так быстро выводится из организма и действует намного дольше. Такой препарат подходит для больных, имеющих выраженные моторные нарушения.

Кроме леводопы, в терапии болезни Паркинсона используют АДР (или антагонисты дофамина). Они воздействуют на Д-2-дофаминовые рецепторы и используются вместе с леводопой и другими лекарственными средствами. Поскольку заболевание иногда встречается и у пациентов молодого возраста, именно такие схемы лечения являются для них наиболее предпочтительными. К современным лекарствам этой группы относят ряд неэрголиновых агонистов:

• прамипексол;
• ропинирол;
• пирибедил.

Эти лекарства предназначены для внутреннего применения. Есть ещё ротиготин, выпускаемый в форме лейкопластыря. Он хорошо подходит для людей, у которых по тем или иным причинам наблюдается непереносимость пероральных препаратов. В скором времени на фармакологическом рынке появится препарат апоморфин, предназначенный для введения под кожу пациента.

АДР могут иметь ряд нежелательных побочных эффектов в виде тошноты, рвоты, снижения артериального давления, отёчности конечностей. В тяжёлых случаях могут возникнуть психические нарушения, начиная от сильной сонливости днём и заканчивая галлюцинаторными явлениями.

Двигательную симптоматику болезни Паркинсона, вместе с препаратами леводопы, корректируют производными амантадина (сульфатами или хлоридами). Амантадин демонстрирует мягкий лечебный эффект, поэтому его всегда рекомендуется назначать совместно с другими группами препаратов. Его функция состоит в том, что он высвобождает дофамин, которого не хватает организму, и не допускает его обратного захвата. Есть форма амантадина, предназначенная для экстренных случаев: в виде внутривенных инъекций, когда у больного наблюдается сильное обострение с выраженными дисфагическими явлениями.

Бесплатная консультация по вопросам обучения

Наши консультанты всегда готовы рассказать о всех деталях!

Побочных действий у препаратов амантадиновой группы немного. В некоторых случаях могут появиться тошнота, жажда и слабо выраженные отёки конечностей. Имеются и противопоказания к его применению: препарат нельзя назначать пациентам, страдающим деменцией и галлюцинаторным синдромом.

МАО-В, или ингибиторы моноаминоксидазы, повышают концентрацию дофамина в организме. К этим препаратам относят:

• разагилин;
• селегилин.

Их применяют, когда заболевание только начинается и его симптоматика неярко выражена. Если сравнивать действие МАО-В с другими лекарствами, назначаемыми при болезни Паркинсона, их эффект гораздо менее выражен, поэтому прописывать их следует как дополнительные средства. В последнее время чаще всего назначают разагилин, так как он имеет минимум побочных действий.

Из антихолинергетиков пациентам с БП показаны препараты, уменьшающие тремор конечностей и обладающие резистентностью к другим видам терапии. Как правило, врачи используют тригексинифенидил или бипериден. Вещества, содержащихся в них, могут вызвать побочные действия: задержку мочеиспускания, расстройства мышления и восприятия. Из противопоказаний следует отметить глаукому, деменцию и любые психические расстройства, сопровождающиеся галлюцинаторными явлениями.

Лечение болезни Паркинсона

Поддержание двигательных функций зависит от двух основных составляющих: успешной лекарственной терапии и адекватной физической активности. Лекарственная терапия, прежде всего, направлена на восполнение дефицита дофамина, развивающегося при болезни Паркинсона в результате поражения клеток черной субстанции. В настоящее время для лечения болезни Паркинсона применяются 6 групп лекарственных средств:

• ​Леводопа (L-ДОФА) – предшественник дофамина, который, в отличие от самого дофамина, способен проникать в головной мозг. В клетках мозга в результате ферментативной реакции леводопа превращается в дофамин, восполняя его дефицит и нормализуя взаимодействие клеток глубинных структур мозга.
• Агонисты дофаминовых рецепторов имеют похожую на дофамин химическую структуру и за счет этого способны компенсировать дефицит дофамина, стимулируя его рецепторы.
• Ингибиторы моноаминоксидазы В блокируют распад высвободившегося в синапсы дофамина и тем самым усиливают и продлевают его действие.
• Ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы подавляют распад в организме принятой пациентом леводопы, удлиняя период ее действия.
• Амантадины блокируют обратный захват дофамина и норадреналина, но их основной лечебный эффект может быть связан с блокированием глутаматных рецепторов.
• Холинолитики нормализуют нарушенное в глубинных структурах мозга соотношение между ослабленным дофаминергическим и усиленным холинергическим действием.

​К сожалению, на сегодняшний день нет средства, которое бы доказательно защищало клетки мозга от патологического процесса (т.е. обладало нейропротективным действием) или способствовало их восстановлению, однако такие средства, как ингибиторы моноаминоксидазы В, агонисты дофаминовых рецепторов, амантадин, обладают нейропротективным потенциалом, выявленным в исследованиях на животных и культурах клеток, но не подтвержденным пока в клинических испытаниях.

​Выбор препарата для начального и последующего лечения, его дозу, число приемов в день, комбинацию лекарств определит только Ваш лечащий врач с учетом индивидуальных особенностей Вашего заболевания.

​Все последующее лечение должно проводиться под наблюдением Вашего врача, который оценит его эффективность и безопасность. К сожалению, все препараты имеют побочные эффекты, некоторые из них делают тот или иной препарат нежелательным или противопоказанным именно для Вас. Весь возможный спектр побочных действий отражен во вкладыше-инструкции к препарату.

Чтение этого списка некоторых пациентов повергает в «ступор», однако надо понимать, что понастоящему опасные препараты не допускаются в клиническую практику, а большинство указанных во вкладыше побочных эффектов встречаются крайне редко. В любом случае польза, которую вы извлекаете из приема препарата, как правило, на порядок выше той опасности, которую создают побочные действия. Конечно, из этого правила есть исключения, о которых хорошо знают врачи, выписывающие Вам тот или иной препарат. И тем не менее, если при знакомстве со вкладышем у Вас появились сомнения в безопасности данного препарата для вас, посоветуйтесь со своим врачом.

​В настоящее время выпускаются противопаркинсонические средства, которые можно принимать один раз в день, что делает лечение более удобным. Тем не менее, многие средства вам придется принимать несколько раз в день, а с учетом необходимости приема сразу нескольких лекарств схема лечения может быть достаточно сложной.

​Чтобы не забывать принимать каждый из препаратов в отведенное для него время (а это очень важно для успеха лечения), мы рекомендуем приобрести специальную пластмассовую планшетку с несколькими отделениями (таблетницу) или просто воспользоваться пустыми пузырьками от лекарств. В зависимости от того, как часто врач назначил вам лекарство в течение дня, на каждом пузырьке вы пишете, например: «утро», «день», «вечер», или «8, 12, 16, 20 часов». Лекарства в эти пузырьки Вы или Ваши близкие кладете накануне вечером, практически исключая таким образом неправильный прием лекарств. На напоминание о необходимости приема препаратов в нужное время можно запрограммировать современные «умные» телефоны, планшеты и другие электронные приборы.

У некоторых больных противопаркинсонические лекарства вызывают тошноту, а иногда и рвоту. Как правило, тошнота и рвота вызываются не раздражением желудка, как считают многие пациенты, а стимуляцией особого участка мозга – так называемого «рвотного центра», который содержит дофаминовые рецепторы. В течение 2 нед. рецепторы рвотного центра обычно адаптируются к принимаемому вами дофаминергическому средству, и ощущение тошноты проходит. Для уменьшения тошноты в начальный период лечения или после существенного увеличения дозы лекарства следует принимать во время или сразу после еды. В последующем некоторые препараты (в первую очередь леводопу) следует принимать на пустой желудок – при таком приеме их действие усиливается, наступает быстрее и длится дольше. Если тошнота препятствует приему назначенного препарата, врач порекомендует вам принимать в течение 2–3 нед. домперидон (Мотилиум), который заблокирует рецепторы рвотного центра, но при этом не усилит симптомы паркинсонизма.

Напомним, что другое популярное противорвотное средство метоклопрамид (Церукал) противопоказано при болезни Паркинсона, так как способно усугубить ее проявления.

​Других побочных эффектов лекарств, как и тошноты, также не следует бояться, поскольку все они могут быть ликвидированы при изменении дозы лекарства или замене препарата лечащим врачом.

Напомним о некоторых относительно частых побочных эффектах, встречающихся при приеме тех или иных противопаркинсонических средств.

​При приеме амантадина и агонистов дофаминовых рецепторов может появляться «мраморная» окраска кожи предплечий и кистей или отеки голеней и стоп. При снижении дозы или отмене препарата данный побочный эффект проходит.

Холинолитики (такие как Циклодол) противопоказаны при закрытоугольной глаукоме и гиперплазии предстательной железы, а также лицам пожилого возраста.

​При превышении индивидуально переносимой дозы холинолитики вызывают «затуманивание» зрения, сухость во рту, запоры, затруднение при моче испускании (у мужчин), нарушение внимания и памяти, беспокойство и галлюцинации.

Следует отметить, что галлюциноз обычно возникает на фоне тяжелого течения заболевания и может быть спровоцирован практически любым противопаркинсоническим средством, однако в наименьшей степени это свойство обнаруживается у препаратов леводопы, которые обычно остаются в схеме лечения пациентов, имеющих предрасположенность к психотическим расстройствам, тогда как другие препараты приходится поэтапно отменять.

​Одним из универсальных приемов, к которым прибегают врачи для уменьшения риска побочных эффектов, является титрование дозы: первоначально тот или иной препарат назначается в минимально возможной дозе, а затем дозу постепенно в течение нескольких недель доводят до эффективной при условии хорошей переносимости препарата. При этом дозу препарата стараются ограничить, добиваясь не полного устранения симптомов, а достаточного функционального улучшения, позволяющего больному продолжить работу или сохранить независимость в быту.

Правила назначения и побочные эффекты препаратов противопаркинсонического действия

Поскольку речь идёт о специфических препаратах и их комбинациях, важно учитывать несколько моментов:

• клиническое течение и степень тяжести симптоматики;
• степень эффективности каждого лекарства при приёме у конкретного пациента;
• наличие или отсутствие побочных действий.

Если болезнь Паркинсона началась в относительно молодом возрасте (до 50-летнего рубежа), первый препарат, который стоит рассматривать для назначения, — это антагонист дофаминовых рецепторов. При позднем развитии заболевания (в возрасте от 70 лет и старше) предпочтение нужно отдавать препаратам леводопы.

Безусловно, леводопу необходимо рассматривать в качестве некого «золотого стандарта», но, к сожалению, она всегда даёт ряд осложнений в виде колебаний её эффекта и расстройств моторики. Вначале больной ощущает, как заканчивается действие препарата, а позже у него появляются феномены «включения-выключения». При появлении моторных флюктуаций у больных могут возникнуть побочные явления со стороны психической, вегетативной и сенсорной сфер. Также следует учитывать и феномен так называемой лекарственной дискинезии, когда у человека наблюдается ряд странных насильственных движений, которые он не может контролировать. Как правило, этот феномен возникает на поздних стадиях болезни и означает пик действия лекарственного препарата.

При тяжёлых осложнениях, связанных с использованием леводопы, рекомендуется прибегать к способам, которые позволяют стимулировать рецепторы дофамина в организме. Речь идёт о введении геля на основе леводопы путём гастростомы. Также допускается подкожное введение апоморфина.

Если приходится прибегать к интрадуоденальному введению препарата, нужно периодически показывать больного хирургу, чтобы избежать типичных осложнений. Введение апоморфина подкожно является более щадящим вариантом терапии, хотя побочные эффекты есть и в данном случае.

Принципы выбора противопаркинсонического препарата

Выбор препарата на начальном этапе лечения проводят с учетом возраста, выраженности двигательного дефекта, трудового статуса, состояния нейропсихологических функций, наличия сопутствующих соматических заболеваний, индивидуальной чувствительности пациента. Помимо достижения оптимального симптоматического контроля, выбор препарата определяется необходимостью отсрочить момент развития моторных флуктуаций и дискинезий (таблица 2).

Таблица 2. Выбор препарата для начального лечения болезни Паркинсона.

У лиц моложе 50 лет при легкой или умеренной выраженности двигательных нарушений в отсутствие выраженных когнитивных нарушений назначают один из следующих препаратов: агонист дофаминовых рецепторов, ингибитор моноаминооксидазы типа В, амантадин. При более легком двигательном дефекте может быть назначен ингибитор МАО В, при более выраженном дефекте предпочтительнее начинать с лечения с одного из агонистов дофаминовых рецепторов. Неэрголиновые агонисты (например, прамипексол, ропинирол, ротиготин или проноран) ввиду более благоприятного профиля побочных эффектов предпочтительнее, чем эрголиновые (бромокриптин, каберголин). При недостаточной эффективности или плохой переносимости одного из агонистов дофаминовых рецепторов может быть испробован другой агонист дофаминовых рецепторов или препарат другой фармакологической группы. Рациональна комбинация агониста дофаминовых рецепторов, ингибитора МАО типа В и амантадина, к которой следует переходить постепенно, добавляя препарат новой группы, если ранее назначенное средство не обеспечило ожидаемого эффекта.

Антихолинергические средства (например, бипериден) показаны при наличии выраженного тремора покоя либо болезненной дистонии при условии сохранности нейропсихологических функций. Их целесообразно добавлять к комбинации агониста дофаминовых рецепторов с ингибитором МАО В и/или амантадином, если она у пациента относительно молодого возраста не обеспечила подавления тремора в той степени, в которой это необходимо для поддержания его трудоспособности.

Если указанные препараты в максимально переносимых дозах и их комбинация не обеспечивают адекватного состояния двигательных функций и социальной адаптации больных, назначают препарат леводопы в минимальной эффективной дозе [4].

У лиц в возрасте 50–70 лет при умеренном двигательном дефекте и относительной сохранности когнитивных функций лечение начинают с ингибитора МАО типа В (при легких симптомах паркинсонизма) или одного из агонистов дофаминовых рецепторов. В дальнейшем целесообразен постепенный переход к комбинации агониста дофаминовых рецепторов, ингибитора МАО типа В и амантадина (при условии хорошей переносимости). Больным после 60 лет антихолинергические средства, как правило, не следует назначать из-за риска ухудшения познавательных функций и других побочных эффектов. При недостаточной эффективности комбинации указанных выше препаратов добавляют препарат леводопы в минимальной эффективной дозе (200–400 мг в сутки).

У лиц в возрасте 50–70 лет при выраженном двигательном дефекте, ограничивающем трудоспособность и(или) возможность самообслуживания, а также при наличии выраженных когнитивных нарушений и необходимости получения быстрого эффекта лечение начинают с препаратов, содержащих леводопу. Если небольшие или средние дозы леводопы (300–500 мг леводопы в сутки) не обеспечивают необходимого улучшения, к ним последовательно могут быть добавлены агонист дофаминовых рецепторов, амантадин и ингибитор МАО В.

У пожилых лиц (старше 70 лет), особенно при наличии выраженного когнитивного снижения и соматической отягощенности, лечение следует начинать с препаратов леводопы. Указанные возрастные границы относительны, и общий принцип скорее заключается в том, что чем моложе больной, тем позже следует вводить препараты леводопы. Кроме того, решающее значение играет не столько хронологический, сколько биологический возраст больных.

Хирургическое лечение, применяемое при БП

При лечении БП не исключено и применение нейрохирургических методов. Они являются целесообразными в случаях:

• если используемые лекарственные препараты не дают улучшений;
• если тремор в покое не прекращается даже при приёме сильнодействующих средств;
• если терапия эффективна, но её проведению мешают другие серьёзные заболевания или побочные эффекты лекарств.

При нейрохирургических вмешательствах в случае болезни Паркинсона применяют два способа:

• деструкцию (с проникновением в определённые отделы мозга, в частности — в таламус);
• стимуляцию. В данном случае хирург проводит глубокую стимуляцию мозга пациента, без применения деструкции.

Любую деструктивную операцию при подобных вмешательствах проводят в одностороннем порядке — по причине высокого риска послеоперационных осложнений. Одно из типичных осложнений в данном случае — псевдобульбарный синдром, характеризующийся центральным мышечным параличом. Если такое случается, у больного возникают затруднения в речи, нарушены функции глотания и жевания. Обычно риск возникновения подобных явлений составляет около 30%.

При стимулирующих хирургических вмешательствах в качестве «мишени» выбирают три участка головного мозга:

• два ядра таламуса (субталамическое и вентролатеральное);
• участок «бледного шара».

Стимуляцию вентролатерального ядра проводят, если больной страдает постоянным тремором конечностей и не может себя обслуживать. Внутренний участок «бледного шара» в мозге стимулируют, когда у пациента наблюдается лекарственная дискинезия.

Процесс отбора кандидатов на проведение хирургической операции должен быть тщательным и серьёзным. Одно из главных условий проведения вмешательства — установленный диагноз болезни Паркинсона, длящейся, как минимум, пять лет. Также нужно предварительно понять, насколько эффективным оказалось лечение леводопой, так как эффект от операции, в случае её успешного завершения, будет примерно таким же.

Безусловно, перед проведением оперативного вмешательства необходимо убедиться в том, что пациент не страдает серьёзными нарушениями психики и деменцией.

Риск послеоперационных осложнений обычно невелик, и если больные отобраны правильно, им не стоит отказываться от шанса улучшить своё состояние.

Лекарственные средства, эффективность которых при БП не доказана

В клинической практике широко применяют лекарственные средства, эффективность которых при БП не доказана и которые, следовательно, не могут быть рекомендованы к применению при этом заболевании. Прежде всего, к ним относятся так называемые ноотропные, нейрометаболические и вазоактивные препараты. Возможно, некоторые из этих средств оказывают определенное лечебное действие, но прежде, чем рекомендовать конкретный препарат, следует провести адекватную оценку его эффективности. Специалисты, занимающиеся лечением БП, прекрасно знают, что определенная часть больных хорошо реагирует на плацебо, причем этот эффект оказывается нестойким. Соответственно, затраты на подобное лечение оказываются бессмысленными.

Литература

1. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М.: МЕДпресс-информ, 1999.
2. Левин О.С., Федорова Н.В., Смоленцева И.Г. Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона. Рус. мед. журн. 2000; 15–16: 643–646.
3. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. М.: МЕДпресс-информ, 2011.
4. Протокол ведения больных. Болезнь Паркинсона. Пробл. стандартизации в здравоохр. 2005; 3: 74–166.
5. Chwieduk C.M., Curran M.P. Pramipexole extended release in Parkinson’s disease. CNS Drugs 2010; 24: 327–336.
6. Grosset K.A., Bone , Grosset D.G. Suboptimal medication adherence in Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2005; 20: 1502–1507.
7. Hauser R., Salin L., Koester J. Double-blind evaluation of pramipexole extended-release (ER) in early Parkinson’s disease. Neurology 2009; 72 (11 Suppl. 3): A412–413.
8. Kvernmo T., Härtter S., Bürger E. A review of the receptor-binding and pharmacokinetic properties of dopamine agonists. Clin. Therap. 2006; 28: 1065–1078.
9. Mizuno Y., Yamamoto M., Kuno S. et al. Efficacy of Pramipexole Extended Release (ER) and switching from Pramipexole Immediate Release (IR) to ER in Japanese advanced Parkinson’s disease (PD) patients. In: XVIII WFN World Congress on Parkinson’s Disease and Related Disorders: Miami Beach, 2009: Poster 2.192.
10. Möller J.C., Oertel W.H. Pramipexole in the treatment of Parkinson’s disease: new developments. Expert Rev. Neurother. 2005; 5: 581–586.
11. Poewe W., Rascol O., Barone P. et al. Pramipexole extended-release in early Parkinson’s disease. Neurology 2011; 77: 759–766.