Вальдоксан® (Valdoxan®)
Мониторинг показателей функции печени
Сообщалось о случаях поражения печени (включая печеночную недостаточность, повышение уровня печеночных ферментов более чем в 10 раз относительно ВГН, гепатит и желтуху) у пациентов, принимавших Вальдоксан®, в пострегистрационном периоде. Большинство этих нарушений возникало в первые месяцы лечения. Характер поражения печени представляется главным образом гепатоцеллюлярным. Как правило, после прекращения терапии уровни трансаминаз возвращались к нормальным значениям.
Рекомендуется контролировать функцию печени в начале терапии и затем периодически, через 3 недели, через 6 недель (окончание купирующего периода терапии), 12 недель и 24 недели (окончание поддерживающего периода терапии) после начала терапии, и в дальнейшем в соответствии с клинической ситуацией. При увеличении дозы следует контролировать функцию печени с той же частотой, что и в начале применения препарата.
При повышении активности трансаминаз в сыворотке крови следует провести повторное исследование в течение 48 ч. Если активность трансаминаз более чем в 3 раза превышает ВГН, прием препарата следует прекратить. В дальнейшем следует регулярно контролировать функциональное состояние печени до нормализации активности трансаминаз.
При проявлении симптомов и признаков возможных нарушений функции печени (таких как темная моча, обесцвеченный стул, желтизна кожи/глаз, боль в правой верхней части живота, недавно появившаяся постоянная и необъяснимая утомляемость) прием Вальдоксана следует немедленно прекратить.
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Вальдоксан® пациентам с повышенной активностью трансаминаз до начала терапии (выше ВГН, но не более чем в 3 раза относительно ВГН).
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Вальдоксан® пациентам с факторами риска развития нарушений функции печени, такими как ожирение/избыточная масса тела/неалкогольный жировой гепатоз, сахарный диабет, употребление алкоголя в значительных количествах или прием препаратов, способных вызывать нарушение функции печени.
Пациенты пожилого возраста
Эффективность применения препарата у пожилых пациентов (в возрасте 65 лет и старше) не установлена. Имеются ограниченные данные о применении препарата Вальдоксан® при больших депрессивных эпизодах у пациентов в возрасте 65 лет и старше. При назначении препарата пациентам пожилого возраста следует соблюдать осторожность.
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени значимого изменения фармакокинетических параметров не отмечалось. Однако опыт применения препарата при больших депрессивных эпизодах у пациентов с умеренной или выраженной почечной недостаточностью ограничен. При назначении препарата Вальдоксан® таким пациентам следует соблюдать осторожность.
Биполярные расстройства/мания/гипомания
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Вальдоксан® у пациентов с биполярными расстройствами, маниакальными или гипоманиакальными эпизодами в анамнезе. При появлении симптомов мании следует прекратить прием препарата.
Суицид/суицидальное поведение
При депрессивном состоянии повышен риск суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (событий, связанных с суицидом). Риск сохраняется до наступления отчетливой ремиссии. Пациенты должны находиться под медицинским наблюдением вплоть до улучшения состояния (после начала терапии может пройти несколько недель, прежде чем состояние улучшится). Клинический опыт свидетельствует, что риск суицида может увеличиваться на ранних этапах наступления ремиссии.
Пациенты, в анамнезе которых имелись события, связанные с суицидом, а также пациенты, имевшие суицидальные намерения до начала терапии, относятся к группе риска и во время проведения терапии должны находиться под пристальным медицинским наблюдением.
Результаты мета-анализа клинических исследований антидепрессантов у пациентов с психическими расстройствами свидетельствуют о повышенном риске суицидального поведения у пациентов в возрасте до 25 лет на фоне приема антидепрессантов по сравнению с плацебо.
В период лечения пациенты, особенно относящиеся к группе риска, должны находиться под пристальным медицинским наблюдением, особенно в начале терапии и при изменении дозы препарата. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за ними) должны быть информированы о необходимости немедленного обращения к врачу при ухудшении состояния, суицидальном и необычном поведении, а также при появлении суицидальных мыслей.
Совместное применение с ингибиторами изофермента CYP1A2
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении агомелатина с умеренными ингибиторами изофермента CYP1А2 (такими как пропранолол, грепафлоксацин, эноксацин) из-за возможности повышения концентрации агомелатина.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследований по изучению влияния препарата Вальдоксан® на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводилось. Следует помнить о том, что головокружение и сонливость — частые побочные эффекты агомелатина.
Вальдоксан таблетки 25 мг 14 шт. в Новосибирске
Агомелатин — агонист мелатонинергических рецепторов МТ1 и МТ2 и антагонист серотониновых 5-НТ2C-рецепторов.
Агомелатин представляет собой антидепрессант, активный на валидированных моделях депрессии (тест приобретенной беспомощности, тест отчаяния, хронический стресс умеренной выраженности), равно как и на моделях с десинхронизацией циркадных ритмов, а также в экспериментальных ситуациях тревоги и стресса. Было показано, что агомелатин не влияет на захват моноаминов и не имеет сродства к альфа-, бета-адренергическим, гистаминергическим, холинергическим, допаминергическим и бензодиазепиновым рецепторам.
Агомелатин усиливает высвобождение дофамина и норадреналина, в особенности в области префронтальной коры головного мозга, и не влияет на концентрацию внеклеточного серотонина. В опытах на животных с десинхронизацией циркадных ритмов было показано, что агомелатин восстанавливает синхронизацию циркадных ритмов посредством стимуляции мелатониновых рецепторов.
Агомелатин способствует восстановлению нормальной структуры сна, снижению температуры тела и выделению мелатонина.
Показана эффективность краткосрочного применения агомелатина (терапия 6–8 нед) в дозах 25–50 мг у пациентов с большими депрессивными эпизодами.
Также показана эффективность применения агомелатина у больных с более тяжелыми формами депрессивного расстройства (оценка по шкале Гамильтона ≥25).
Агомелатин был также эффективен при изначально высоких уровнях тревоги, равно как и при сочетании тревожных и депрессивных расстройств.
Подтвержден поддерживающий антидепрессивный эффект агомелатина (при продолжительности исследования 6 мес) в дозе 25–50 мг 1 раз в сутки.
Результаты исследования подтвердили противорецидивную эффективность агомелатина, которая оценивалась по времени до наступления рецидива заболевания (p=0,0001). Частота развития рецидива в группе пациентов, принимавших агомелатин, составила 22%, в группе плацебо — 47%.
Эффективность агомелатина была продемонстрирована в 6 из 7 клинических исследований (преимущество (2 исследования), или сопоставимая эффективность (4 исследования)) в гетерогенных популяциях взрослых пациентов с депрессией, по сравнению с СИОЗС/СИОЗСН (сертралин, эсциталопрам, флуоксетин, венлафаксин или дулоксетин). Антидепрессивный эффект оценивался по шкале Гамильтона (17-пунктовая версия) либо как первичная, либо как вторичная конечная точка.
Агомелатин не оказывает отрицательного воздействия на внимание и память, у пациентов с депрессией агомелатин в дозе 25 мг увеличивает продолжительность фазы медленного сна без изменения количества и продолжительности фаз быстрого сна. Прием агомелатина в дозе 25 мг также способствует более быстрому наступлению сна со снижением ЧСС и улучшению качества сна (начиная с первой недели лечения); при этом заторможенности в дневное время не отмечается.
На фоне приема агомелатина отмечена тенденция к снижению частоты сексуальной дисфункции (влияние на возбуждение и оргазм).
Прием агомелатина не оказывает влияния на ЧСС и АД, не вызывает сексуальных нарушений, не вызывает синдрома отмены (даже при резком прекращении лечения) и синдрома привыкания.
Эффективность агомелатина в дозе 25–50 мг 1 раз в сутки подтверждена у пациентов с депрессией пожилого возраста моложе 75 лет в ходе 8-недельного клинического исследования. У пациентов в возрасте 75 лет и старше нет подтвержденных данных о наличии существенного эффекта.
Переносимость агомелатина у пожилых пациентов сопоставима с таковой у молодых.
В ходе проведения 3-недельного, контролируемого исследования c участием пациентов с большим депрессивным расстройством и недостаточным терапевтическим эффектом от приема пароксетина (СИОЗС) или венлафаксина (СИОЗСН) , при переходе с терапии данными антидепрессантами на лечение агомелатином наблюдался синдром отмены. Синдром отмены появлялся как после одномоментного прекращения лечения назначенными ранее СИОЗС/СИОЗСН, так и при их постепенной отмене, что могло быть ошибочно принято за проявление низкой эффективности агомелатина на начальном этапе лечения.
Количество пациентов, у которых через неделю после отмены СИОЗС/СИОЗСН наблюдался хотя бы один симптом, связанный с синдромом отмены, было ниже в группе с длительным снижением дозировки (постепенное снижение дозы СИОЗС/СИОЗСН в течение 2 нед), чем в группе с быстрым снижением дозировки (постепенное снижение дозы СИОЗС/СИОЗСН в течение 1 нед), и чем при одномоментной отмене: 56,1%, 62,6% и 79,8% пациентов соответственно.
Вальдоксан 25мг 98 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой
Состав и форма выпуска Вальдоксан 25мг 98 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 25 мг, — 1 табл.:
- активные вещества: агомелатин — 25 мг;
- вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; магния стеарат; крахмал кукурузный; повидон, кремния диоксид коллоидный; карбоксиметилкрахмал натрия; стеариновая кислота; глицерол; гипромеллоза; краситель железа оксид желтый; макрогол 6000; титана диоксид;
- состав голубой краски: шеллак; пропиленгликоль; индигокармин лак алюминиевый.
В контурной ячейковой упаковке 10 шт.; в пачке картонной 10 упаковок; или в контурной ячейковой упаковке 14 шт.; в пачке картонной 1, 2 или 7 упаковок.
Описание лекарственной формы
Оранжево-желтого цвета, продолговатые, с изображением логотипа фирмы голубого цвета на одной стороне.
Способ применения и дозы
Назначают «Вальдоксан» в расчете 25 мг в сутки (1 таблетка), принимать следует вечером. Лечащий врач может индивидуально назначать дозу в 50 мг для ежедневного приема.
Фармакодинамика
Антидепрессант, агонист мелатонина (МТ1- и МТ2-рецепторов) и антагонист серотонина (5-НТ2с-рецепторов). Агомелатин активен на валидированных моделях депрессии (тест наученной беспомощности, тест отчаяния, хронический стресс умеренной выраженности), на моделях с десинхронизацией сердечного ритма, а также в экспериментальных ситуациях тревоги и стресса. Показано, что агомелатин не влияет на захват монаминов и не имеет сродства к альфа-, бета-адренорецепторам, гистаминовым рецепторам, холинорецепторам, дофаминовым и бензодиазепиновым рецепторам; это объясняет отсутствие у агомелатина характерных для других антидепрессантов побочных эффектов на ЖКТ, сексуальные функции и сердечно-сосудистую систему. Агомелатин, благодаря антагонистическому действию на серотониновые 5-НТ2с-рецепторы, усиливает высвобождение дофамина и норадреналина, в особенности в области префронтальной коры мозга.
В экспериментальных исследованиях на животных со смоделированным синдромом заторможенной фазы сна (Delayed Sleep Phase Syndrome) у слепых и старых животных было показано, что агомелатин восстанавливает синхронизацию циркадных ритмов через стимуляцию мелатониновых рецепторов. При хроническом стрессе агомелатин препятствует возникновению «разорванного» (фрагментированного) сна. В опытах на здоровых добровольцах агомелатин не нарушал нормальную структуру сна и благотворно влиял на сон у больных депрессией. В терапевтических дозах агомелатин предотвращал развитие бессонницы и нарушений памяти с момента приема препарата и до утра. Агомелатин не вызывает привыкания, что было показано в исследовании на здоровых добровольцах с использованием визуальной аналоговой шкалы или Опросника Исследовательского центра по изучению пагубных пристрастий (Addiction Research Center Inventory — ARCI 49 check-list). Агомелатин также исследовали на предмет возникновения синдрома отмены у больных депрессией с помощью Опросника, выявляющего признаки синдрома отмены (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms, DESS). Установлено, что синдром отмены не развивается даже при резком прекращении лечения. Агомелатин не влияет на массу тела.
В ходе программы клинического развития агомелатина исследовалась его эффективность и безопасность на фоне большого депрессивного расстройства. В плацебо сравнительном контролируемом исследовании обследовано 4500 пациентов, из которых 2500 получали препарат от 6 нед до года. Агомелатин оказался статистически значимо более эффективным по сравнению с плацебо, при этом антидепрессивный эффект наступал в течение 2 нед (разброс эффективности: от 49,1 до 61% против 34,3-46,3% в группе получавших плацебо). Были также получены достоверные данные об эффективности агомелатина у больных с более тяжелыми формами депрессивного расстройства (показатели шкалы Гамильтона >=25), составляющих более 2/3 популяции. Исследования с активным контролем подтвердили полученные результаты. Агомелатин был также эффективен при изначально высоких уровнях тревоги, равно как и при сочетании тревожных и депрессивных расстройств. Изучалось влияние агомелатина на сексуальную функцию больных депрессией с ремитирующим течением болезни. Использовалась Шкала изучения влияния на сексуальную сферу (Sex Effects Scale — SEXFX). Было показано, что агомелатин не вызывает сексуальных нарушений и не влияет на возникновение возбуждения и оргазма. У больных депрессией, начиная со второй недели лечения, агомелатин статистически значимо улучшал процесс засыпания, не вызывая при этом последующей дневной заторможенности (использовался Опросник Лидс — Leeds Questionnaire).
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь агомелатин быстро и хорошо (>80%) всасывается из ЖКТ. Cmax в плазме достигается через 1-2 ч после приема. Биодоступность при принятой внутрь терапевтической дозе составляет около 3% и варьирует в зависимости от эффекта «первого прохождения» через печень и индивидуальных различий параметров активности CYP1A2. При назначении в терапевтических дозах терапевтическая концентрация препарата увеличивалась пропорционально дозе. Прием пищи (как обычной, так и с высоким содержанием жира) не влиял ни на биодоступность, ни на скорость всасывания.
Распределение
Объем распределения в равновесном состоянии составлял порядка 35 л. Связывание с белками плазмы — 95% независимо от концентрации препарата, возраста или наличия почечной недостаточности.
Метаболизм
После приема внутрь агомелатин подвергается быстрому окислению, в основном за счет CYP1A2 (90%) и CYP2C9 (10%). Основные метаболиты в виде гидроксилированного и деметилированного агомелатина не активны, быстро связываются и выводятся с мочой. Выведение T1/2 из плазмы — от 1 до 2 ч. Выведение происходит быстро. Высокий и, в основном, метаболический Cl составляет порядка 1100 мл/мин. Выведение происходит в основном с мочой (80%) и в виде метаболитов. Количество неизмененного препарата в моче незначительно. При неоднократном назначении препарата кинетика не меняется.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Зависимость фармакокинетики препарата от возраста не выявлена. Поскольку у пациентов с почечной недостаточностью не наблюдается значимых изменений фармакокинетики, специального подбора доз препарата для этой категории больных не требуется. При сравнении действия препарата у здоровых добровольцев (сопоставимых по возрасту, массе тела и количеству выкуриваемых сигарет) с пациентами с легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) и умеренно выраженной (класс B по шкале Чайлд-Пью) степенями печеночной недостаточности, у последних наблюдалось увеличение продолжительности действия препарата при назначении в дозе 25 мг/сут. При этом не наблюдалось никаких необычных нежелательных реакций.
Показания к применению Вальдоксан 25мг 98 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой
«Вальдоксан» — препарат, обладающий антидепрессивным эффектом, используемый в комплексной терапии выраженного депрессивного расстройства.
Противопоказания
Нельзя принимать «Вальдоксан» при наличии индивидуальной чувствительности к компонентам БАДа. Противопоказанием считается тяжелая форма почечной недостаточности.
Применение Вальдоксан 25мг 98 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой при беременности и кормлении грудью
В период беременности «Вальдоксан» назначают с осторожностью, лактацию во время курса терапии следует прекратить. Лицам до 18 лет не рекомендуется принимать препарат ввиду отсутствия достаточного количества клинических исследований этой группы пациентов.
Передозировка
В исследованиях на здоровых добровольцах показано, что при приеме внутрь агомелатин хорошо переносится в дозе до 800 мг/сут. Случаи передозировки агомелатина единичны. За время клинических испытаний сообщалось о приеме дозы до 300 и до 375 мг/сут в сочетании с другими психотропными средствами. Во всех этих случаях не сообщалось о каких-либо признаках или симптомах передозировки.
Лечение: в случае передозировки специфические антидоты для агомелатина не известны. Показано проведение симптоматической терапии и обычный для таких случаев мониторинг в специализированных отделениях.
Побочные действия Вальдоксан 25мг 98 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой
«Вальдоксан» может вызывать побочные реакции со стороны:
- центральной и периферической нервной системы: головокружение, парестезии;
- ЖКТ: тошнота, диарея, сухость во рту, боль в эпигастральной зоне, увеличение в 3 раза АСТ относительно нормы;
- кожи: дерматит, зуд, экзема, эритематозная сыпь;
- глаз: смазанное зрение.
Лекарственное взаимодействие
Потенциально возможное взаимодействие 90% агомелатина метаболизируется в печени при участии изоферментов CYP1А2 и 10% — при участии CYP2C9/19. Поэтому любые препараты, метаболизм которых зависит от этих изоферментов, могут повышать или уменьшать биодоступность агомелатина. Флувоксамин, который является сильным ингибитором CYP1A2 и 2С9, может существенно замедлять метаболизм агомелатина (одновременное применение не рекомендуется).
Пароксетин (ингибитор CYP1A2) и флуконазол (сильный ингибитор CYP2C9) не нарушают фармакокинетику агомелатина. Было показано, что эстрогены, умеренные ингибиторы CYP1A2, усиливают действие агомелатина. До тех пор, пока терапевтическая концентрация препарата сохраняется в рамках обычного разброса показателей фармакокинетики, коррекции его дозы не требуется.
Курение усиливает действие CYP1А2, но, как было показано, лишь незначительно уменьшает продолжительность действия агомелатина. Поэтому у курильщиков нет необходимости корректировать дозу.
Вероятность действия агомелатина на другие лекарственные препараты Агомелатин не индуцирует и не ингибирует изоферменты CYP450 и поэтому не влияет на действие ЛС, метаболизм которых связан с этими изоферментами. У здоровых добровольцев агомелатин не изменял фармакокинетику теофиллина (CYP1А2). Агомелатин не изменяет свободную концентрацию препаратов, которые в значительной степени связываются с белками плазмы и, они в свою очередь, не влияют на концентрацию агомелатина.
Между лоразепамом и агомелатином нет фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия. Между препаратами лития и агомелатином не имеется фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия. Отсутствуют данные о применении агомелатина одновременно с электросудорожной терапией. Поскольку в опытах на животных агомелатин не проявлял предрасполагающих к судорогам свойств, нежелательные последствия электросудорожной терапии при их совместном применении представляются маловероятными.
