Механизм действия и фармакокинетика
Миртазапин имеет тетрациклическую структуру и классифицируется как норадренергический и специфический серотонинергический антидепрессант (НССА). Действуя как антаонист “тормозных” центральных пресинаптических α-2 ауторецепоров, препятствуя отрицательной обратной связи и вызывая высвобождение норадреналина. Блокада гетерорецепторов, α-2 рецепторов, содержащихся в серотониновых нейронах, усиливает высвобождение серотонина, увеличивая взаимодействие между серотонином и 5-НТ1-рецепторами и способствуя, тем самым, анксиолитическому эффекту миртазапина. Миртазапин также действует как слабый антагонист рецепторов 5-НТ1 и как сильный антагонист 5-НТ2 (особенно подтипов 2А и 2С) и 5-НТ3 рецепторов. Блокада этих рецепторов может объяснить более низкую частоту таких побочных эффектов, как тревога, бессонница и тошнота, которые часто встречаются при назначении антидепрессантов из группы СИОЗС. Миртазапин также проявляет значительный антагонизм к гистаминовым H1 рецепторам, что приводит к седации. Миртазапин не влияет на обратный захват норадреналина и серотонина, а также обладает минимальной активностью в дофаминергических и мускариновых рецепторах.
- Биодоступность около 50%
- Равновесная концентрация в крови устанавливается через 3–4 дня
- Период полувыведения 20-40 часов
- Активно метаболизируется в печени путем деметилирования и окисления с последующей конъюгацией
- Метаболизируется при участи цитохромов P450 2D6, P450 1A2 и P450 3A4.
- Прием пищи не влияет на абсорбцию
Актуальность
Депрессия входит в список основных факторов, определяющих состояние нашего здоровья. К сожалению, все больше и больше индивидуумов подвержены этому заболеванию и, по предварительным данным, к 2030 году депрессия станет лидирующей причиной инвалидизации в странах с высоким уровнем экономического развития. Обычно первой ступенью лекарственной терапии депрессии является назначения антидепрессантов. Но монотерапия эффективна не во всех случаях.
Исследователи из Великобритании провели мультицентровое исследование 3 фазы, призванное оценить эффективность комбинации миртазапина (трициклического антидепрессанта) с ингибиторов обратного захвата серотонина (ИОЗС) или ингибитором обратного захвата серотонина и норадерналина (ИОЗСН) в лечении резистентной депрессии.
Схема лечения
◊ Дозировка и подбор дозы
- Для депрессии: 15-45 мг/день
- Начальная доза – 15 мг вечером; повышать каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут эффект; максимум – 45 мг/день
- С увеличением дозы седация не усилится
- Дробление таблетки 15 мг на две половинки усилит седацию [1].
- При приливах жара: 7,5 мг-60 мг
- Инсомния/ПТСР: 15-45 мг
- Если в начале лечения или после прерывания лечения появляются тревожность, бессонница, ажитация, акатизия, нужно рассмотреть возможность биполярного расстройства и переключиться на стабилизатор настроения или атипичный антипсихотик
◊ Как быстро действует
- У пациентов с бессонницей и тревожностью может начать действовать сразу же.
- Начинает действовать после 2-4 недель
- Если нет эффекта через 6-8 недель, надо повысить дозу или перейти на другой препарат
- Для предотвращения рецидива можно принимать в течение многих лет.
◊ Ожидаемый результат
- Полная ремиссия.
- После исчезновения симптомов депрессии следует продолжать прием один год, если это было лечение первого эпизода. Если это лечение повторного эпизода, лечение можно продлить бессрочно.
- Использование при лечении тревожности может быть бессрочным.
◊ Если не работает
- Изменить дозу, перейти на другое лекарство или добавить вспомогательный препарат;
- Подключить психотерапию;
- Пересмотреть диагноз, выяснив коморбидные состояния;
- У пациентов с недиагностированным биполярным аффективным расстройством эффективность лечения может быть низкой, в таком случае следует перейти на Стабилизатор настроения [1].
◊ Как прекратить прием
Можно снижать постепенно, но необходимости нет [1].
◊ Лечебные комбинации
- При усталости, сонливости, потере концентрации: модафинил [3].
- Комбинации с другими антидепрессантами использовать с осторожностью, потому что они могут активировать биполярное расстройство и суицидальные идеи
- Комбинация в венлафаксином (“Калифорнийское ракетное топливо”) – сильная комбинация, но нужно следить за риском биполярного расстройства и суицидальных идей [1]
- Бензодиазепины
- При биполярной депрессии, психотической депрессии, резистентной депрессии, резистентном тревожном расстройстве: стабилизаторы настроения, атипичные антипсихотики
- При тревожном расстройстве: габапентин, тиагабин
Миртазапин Канон (15мг, 30мг, 45мг)
Пациенты детского возраста
Миртазапин не следует применять у детей и подростков младше 18 лет. Суицидальные проявления (попытки самоубийства и суицидальные мысли) и враждебность (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение и гнев) в ходе клинических исследований наблюдались значительно чаще в группе детей и подростков, принимавших антидепрессанты, по сравнению с группой пациентов того же возраста, принимавших плацебо. Если, исходя из клинической необходимости, все-таки принимается решение о применении препарата, следует тщательно контролировать появление суицидальных симптомов у пациентов. Кроме того, отсутствуют данные долгосрочных исследований безопасности относительно роста, созревания, а также когнитивного и поведенческого развития у детей и подростков.
Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение течения заболевания
Любое депрессивное расстройство само по себе увеличивает риск суицидальных мыслей и суицидального поведения. Этот риск сохраняется до тех пор, пока не будет достигнута значимая ремиссия. Поскольку улучшение может не наступать в течение первых нескольких недель терапии (или дольше), состояние пациентов должно тщательно мониторироваться до наступления улучшения. Клинические наблюдения показывают, что риск суицида может увеличиваться на ранних стадиях выздоровления.
Пациенты, у которых в анамнезе отмечалось суицидальное поведение, а также пациенты, у которых до начала терапии отмечались выраженные суицидальные намерения, относятся к группе повышенного риска появления суицидальных мыслей или попыток суицида и должны находиться под пристальным наблюдением. Мета-анализ результатов, полученных в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований по применению антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами, выявил более высокий риск суицидального поведения у пациентов, получавших антидепрессанты, по сравнению с группой плацебо, в возрастной группе до 25 лет.
Пациенты, получающие терапию антидепрессантами (особенно пациенты из группы повышенного риска), должны находиться под пристальным наблюдением, особенно в начале терапии, а также в случае корректировки дозы. Пациенты (а также лица, осуществляющие уход за ними) должны быть предупреждены о необходимости своевременного выявления любых признаков клинического ухудшения, суицидального поведения, суицидальных мыслей или необычного поведения, а также о необходимости незамедлительно сообщать врачу о появлении данных симптомов. С учетом возможности суицида, особенно в начале терапии, следует назначать пациенту наименьшее количество таблеток препарата с целью снижения риска передозировки.
Угнетение функций костного мозга
При применении миртазапина отмечались случаи угнетения функций костного мозга, обычно проявляющегося в виде гранулоцитопении или агранулоцитоза. В ходе клинических исследований препарата в редких случаях отмечался обратимый агранулоцитоз. В ходе постмаркетингового наблюдения агранулоцитоз регистрировался в очень редких случаях, и в большинстве случаев он также был обратимым, однако было отмечено несколько летальных исходов, которые регистрировались в основном у пациентов старше 65 лет. Врачу следует внимательно отнестись (и проинформировать пациента) к таким симптомам, как повышение температуры тела, боли в горле, стоматит и другим признакам гриппоподобного синдрома; при появлении подобных симптомов следует прекратить лечение и сделать анализ крови.
Желтуха
При появлении признаков желтухи лечение следует прекратить.
Состояния, требующие наблюдения врача
Следует назначать препарат с осторожностью, а также осуществлять регулярное и тщательное наблюдение за пациентами при следующих состояниях/заболеваниях:
— Эпилепсия и органические поражения головного мозга.
Хотя клинический опыт показывает, что эпилептические приступы возникают редко как при лечении миртазапином, так и при лечении другими антидепрессантами,
необходимо применять с особой осторожностью у пациентов с эпилептичес
кими приступами в анамнезе. Лечение необходимо прекратить в случае
развития или увеличения частоты эпилептических приступов.
— Печеночная недостаточность
. При пероральном приеме миртазапина в дозе 15 мг клиренс миртазапина уменьшался приблизительно на 35% у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Средняя концентрация миртазапина в плазме крови увеличивалась приблизительно на 55%.
— Почечная недостаточность
. При пероральном приеме миртазапина в дозе 15 мг у пациентов с почечной недостаточностью средней (клиренс креатинина 10-40 мл/мин) или тяжелой степени (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) клиренс миртазапина уменьшался приблизительно на 30% и 50% соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Средняя концентрация миртазапина в плазме крови увеличивалась на 55% и 115% соответственно. У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 40-80 мл/мин) значительных отличий по сравнению с контрольной группой не наблюдалось.
— Заболевания сердца, такие как нарушение проводимости, стенокардия и недавно перенесенный инфаркт миокарда
. В данных случаях необходимы обычные меры предосторожности при назначении миртазапина и сопутствующей терапии.
— Низкое артериальное давление.
— Сахарный диабет
. У пациентов с сахарным диабетом антидепрессанты могут влиять на уровень глюкозы в крови. Может потребоваться коррекция дозы инсулина и/или дозы пероральных гипогликемических препаратов. Рекомендуется тщательное наблюдение.
Как и при применении других антидепрессантов, при применении миртазапина могут иметь место следующие состояния:
— Возможно ухудшение психотических симптомов при применении антидепрессантов для лечения пациентов с шизофренией или другими психотическими нарушениями; могут усилиться параноидальные идеи.
— Депрессивная фаза биполярного расстройства на фоне лечения может трансформироваться в маниакальную фазу. Пациенты с манией/олигоманией в анамнезе должны находиться под пристальным наблюдением. Миртазапин следует отменить, если у пациента отмечен переход в маниакальную фазу.
— Хотя миртазапин не вызывает привыкания, пострегистрационный опыт применения препарата показывает, что резкое прекращение лечения после продолжительного применения может иногда стать причиной симптомов отмены. Большинство реакций отмены являются слабыми и самоограничивающимися. Наиболее часто сообщалось о следующих симптомах отмены: головокружение, ажитация, тревога, головная боль и тошнота. Хотя о них сообщалось как о симптомах отмены, следует учитывать, что эти симптомы могут быть связаны с основным заболеванием. Лечение миртазапином рекомендуется прекращать постепенно (см. раздел Способ применения и дозы).
— Миртазапин необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушением мочеиспускания, в т. ч. при гипертрофии предстательной железы, а также пациентам с острой закрытоугольной глаукомой и повышенным внутриглазным давлением (однако негативное влияние приема миртазапин маловероятно в связи с тем, что антихолинергическая активность препарата очень слабо выражена).
— Акатизия/психомоторное возбуждение: применение антидепрессантов связано с развитием акатизии, которая характеризуется субъективно неприятным или тревожным возбуждением с повышенной двигательной активностью. Наиболее вероятно появление таких симптомов в течение первых нескольких недель лечения. Увеличение дозы в данном случае может оказать негативное влияние на состояние здоровья пациента.
— Влияние миртазапина на интервал QTc оценивали в рандомизированном, плацебо и моксифлоксацин контролируемом клиническом исследовании, включавшем 54 здоровых добровольца, посредством анализа по типу экспозиция-ответ. Это исследование показало, что дозы миртазапина 45 мг (терапевтическая) и 75 мг (превышающая терапевтическую) не оказывали влияния на клинически значимое удлинение интервала QTc. В ходе постмаркетингового применения миртазапина были зарегистрированы случаи удлинения интервала QТ на ЭКГ, желудочковая тахикардия (в т. ч. тахикардия по типу пируэт) и внезапная смерть. Однако в большинстве случаев эти симптомы отмечались на фоне передозировки или у пациентов с другими факторами риска удлинения интервала QТс, включая одновременный прием двух или нескольких лекарственных препаратов, вызывающих удлинение интервала QТ (см. разделы Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и Побочное действие). Следует соблюдать осторожность при назначении миртазапина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также при наличии в семейном анамнезе удлиненного интервала QТ или при сопутствующей терапии другими препаратами, которые могут вызывать удлинение интервала QТс.
— Гипонатриемия. При применении миртазапина описаны крайне редкие случаи гипонатриемии. Пациентам из группы риска (пожилым пациентам или пациентам, принимающим препараты, которые могут вызывать гипонатриемию) препарат Миртазапин Канон следует назначать с осторожностью.
— Серотониновый синдром. При одновременном применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и других серотонинергических препаратов может возникнуть серотониновый синдром (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными препаратами). Симптомами серотонинового синдрома могут быть лихорадка, ригидность, миоклонус, расстройство вегетативной нервной системы с возможными быстрыми колебаниями жизненно важных показателей функционального состояния организма, изменение психического состояния, включая спутанность сознания, раздражительность и сильное возбуждение, прогрессирующее в расстройство сознания и кому. Следует соблюдать осторожность и осуществлять тщательный клинический контроль при одновременном приеме этих препаратов с миртазапином. При появлении подобных симптомов следует прекратить лечение миртазапином и начать симптоматическое лечение. Пострегистрационный опыт применения препарата показывает, что серотониновый синдром у пациентов, которые получают монотерапию миртазапином, возникает очень редко (см. раздел Побочное действие).
— Применение у пожилых пациентов. Пациенты пожилого возраста обычно более чувствительны, особенно в отношении побочных эффектов антидепрессантов. В клинических исследованиях не отмечалось, что у пациентов пожилого возраста нежелательные реакции возникают чаще, чем в других возрастных группах.
— При лечении миртазапином следует избегать употребления алкоголя.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Препарат Миртазапин Канон может снижать концентрацию внимания. Во время лечения следует избегать выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих высокой скорости психомоторных реакций, таких как управление автотранспорта или другими механизмами.
Особые группы пациентов
◊ Пациенты с больными почками
С осторожностью [1].
◊ Пациенты с больной печенью
- С осторожностью;
- Рекомендуются более низкие дозы [1].
◊ Пациенты с больным сердцем
- С осторожностью;
- Учитывать риск понижения давления [1].
◊ Пожилые пациенты
Для некоторых пациентов лучше остановиться на низких дозах [1].
◊ Дети и подростки
- Безопасность и польза не доказаны
- Необходимо регулярно и лично проверять состояние пациента, в особенности первые недели лечения.
- Проинформировать взрослых о рисках.
◊ Беременные
- Надлежащих исследований беременных женщин не было [1].
- Не рекомендуется беременным, в особенности в первом триместре
- Следует взвесить и сравнить все риски
◊ Грудное вскармливание
- Лекарство проникает в грудное молоко.
- Если младенец показывает признаки раздражения или седации, следует прекратить кормление или прием миансерина
- Однако лечение после родов может быть необходимым, поэтому следует взвесить все риски.
Побочные эффекты и другие риски
◊ Механизм появления побочных эффектов
Большинство побочных эффектов возникают сразу после начала лечения и со временем уходят, в то время как терапевтические эффекты со временем усиливаются. Действие на гистаминовый рецептор объясняет седацию.
◊ Побочные эффекты
- Сухость во рту, запор, повышенный аппетит
- Седация, необычные сновидение
- Пониженное давление
- Опасные побочные эффекты: судороги, дискразия крови, мания
- Набор веса: очень часто
- Седация: очень часто (со временем слабеет)
- Сексуальная дисфункция: нет
◊ Что делать с побочными эффектами
- Ждать;
- Сменить препарат [1].
◊ Длительное использование
Безопасно
◊ Привыкание
Не ожидается.
◊ Передозировка
- Редкие случаи фатальных передозировок связаны с употреблением миртазапина вместе с другими веществами
- Седация, дезориентация, ухудшение памяти.
