Возможности проведения генетического консультирования при болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера

— это хроническое прогрессирующее заболевание, которое ухудшает память, мышление и движение. Некоторые исследования показывают, что человек подвергается повышенному риску развития болезни Альцгеймера, если у его родственника есть это расстройство.

Болезнь Альцгеймера

— самая распространенная причина деменции (слабоумия), которая может серьезно повлиять на способность человека думать, выносить суждения и выполнять повседневные задачи. Врачи знали о болезни Альцгеймера в течение многих лет, но многие аспекты этого состояния и возможное лечение остаются неизвестными. Причины болезни Альцгеймера неясны. Современные исследования показывают, что развитию болезни Альцгеймера может способствовать множество факторов, одним из которых является генетика или наследственность.

Передается ли болезнь Альцгеймера по наследству?

Ученые описывают генетические риски болезни Альцгеймера в терминах двух факторов: гены риска и детерминированные гены.

Когда у человека есть гены риска, это означает, что у него повышается вероятность развития болезни. Например, женщина с генами BRCA1 и BRCA2 имеет более высокий риск развития рака молочной железы.

Детерминированные гены могут непосредственно вызывать развитие болезни.

Ученые обнаружили несколько генов риска и детерминизма для болезни Альцгеймера.

Прогноз лечения

В целом прогноз при болезни Альцгеймера негативный. После постановки диагноза средняя продолжительность жизни не превышает 7 лет. Показатель 14-летней выживаемости не превышает 3%.

Но это не значит, что в этой ситуации ничего нельзя сделать. В Международной клинике Медика24 применяются методики медикаментозной и паллиативной терапии, которые помогают продлить жизнь человека, замедлить развитие деменции, улучшить умственные способности, поддержать или повысить качество жизни.

Материал подготовлен врачом-неврологом Международной клиники Медика24, кандидатом медицинских наук Лащ Натальей Юрьевной.

Гены риска

Несколько генов представляют собой риск для развития болезни Альцгеймера. Ген с наиболее существенной связью с болезнью Альцгеймера — ген аполипопротеина E-е4 (APOE-e4). Примерно 20-25 % людей с этим геном могут страдать болезнью Альцгеймера. Человек, унаследовавший ген APOE-e4 от обоих родителей, имеет более высокий риск развития болезни Альцгеймера, чем человек, унаследовавший ген только от одного. Наличие гена может означать, что человек проявляет симптомы в раннем возрасте и ему ставят более ранний диагноз. Другие гены могут оказывать влияние на позднюю стадию болезни Альцгеймера и ее развитие. Ученым необходимо провести дополнительные исследования, чтобы узнать, как эти гены увеличивают риск развития болезни Альцгеймера.

Некоторые из этих генов регулируют определенные факторы в мозгу, такие как воспаление и способ общения нервных клеток. В то время как каждый человек наследует ген APOE в той или иной форме, гены APOE-е3 и APOE-е2 не имеют никакой связи с болезнью Альцгеймера. APOE-е2 может даже оказывать защитное воздействие на мозг от этой болезни.

Детерминированные гены

Исследователи выделили три специфических детерминированных гена, которые могут вызывать болезнь Альцгеймера:

• предшественник бета-амилоида (APP)
• пресенилин-1 (PS-1)
• пресенилин-2 (PS-2)

Эти гены ответственны за чрезмерное накопление амилоидного бета-пептида — токсичный белок, который скапливается в мозгу, и вызывает повреждение нервных клеток, что характерно для болезни Альцгеймера. Однако не все люди с ранним началом болезни Альцгеймера имеют эти гены. Человек с этими генами, у которого развивается болезнь Альцгеймера, имеет редкий тип, известный как семейное расстройство Альцгеймера. Семейная болезнь Альцгеймера составляет менее 5% всех случаев в мире. Болезнь Альцгеймера, вызванная детерминированными генами, обычно возникает в возрасте до 65 лет. Иногда она может развиться у людей в возрасте 40-50 лет.

Описание заболевания

О том, что в старости происходит ослабевание рассудка, писали еще древнегреческие и римские врачи. Но впервые на эту болезнь обратил внимание Алоис Альцгеймер, который в 1901 году начал наблюдение за Августой Детер. Ей было 50 лет, и ее слабоумие с каждым днем прогрессировало. После смерти пациентки, врач опубликовал материалы, содержащие анализ заболевания, названного в последствии его именем.

Изначально болезнью Альцгеймера именовали деменцию, развивающуюся у молодых пациентов, тогда как людей преклонного возраста относили к категории лиц, у которых развивается сенильная деменция. На сегодняшний день диагноз деменция альцгеймеровского типа ставится при наличии характерных симптомов, которые развиваются определенным образом и сопровождаются типичными признаками нейропатологии. Возраст пациента при этом значения не имеет.

Болезнь Альцгеймера принято делить на четыре основных стадии, на каждой из которых отмечается прогресс нарушений функций:

1. Предеменция. Признаки, характерные для данного этапа заболевания, часто путают с реакцией организма на стрессовые ситуации. Небольшие нарушения когнитивных функций начинают проявляться примерно за 5-7 лет до того, как будет поставлен точный диагноз. Выявить отклонения можно лишь при проведении детального нейрокогнитивного тестирования. Появляются первые проблемы с памятью, пациент испытывает трудности с усвоением нового материала. Также утрачивается способность к планированию, появляются первые проблемы с концентрацией внимания и абстрактным мышлением, но они мало заметны на данном этапе развития заболевания. Нередко появляется апатия, считающаяся наиболее устойчивым признаком деменции на всех ее стадиях.
2. Ранняя деменция чаще характеризуется нарушениями речи и основных исполнительных функций. Расстройства памяти на некоторое время отступают на второй план. На этом этапе человек еще способен оперировать простыми понятиями в процессе речевого общения, выполняет повседневные задачи без посторонней помощи, прекрасно помнит события из прошлого или заученную когда-то информацию. Но со стороны больной может казаться неловким — это связано с наличием некоторых координационных проблем и утратой способности к планированию движений своего тела.
3. Умеренная деменция. Прогрессируя, болезнь приводит к постепенной утрате способности к самостоятельной деятельности. Расстройства становятся очевидными, пациент утрачивает доступ к собственному словарному запасу. Он произносит неправильные слова, вставляя их в речь вместо забытых. Координация нарушается настолько, что больной утрачивает способность к выполнению большинства повседневных задач. На этом этапе заметно ухудшаются все виды памяти, человек уже не узнает членов семьи и других близких людей.
4. Тяжелая деменция является последней стадией развития болезни. Человек на этом этапе уже не в состоянии обходиться без помощи других людей. Речевое общение сводится к произношению отдельных фраз или слов, постепенно и эта способность утрачиваетс . Резко снижается масса тела, больной пребывает в состоянии сильной апатии.

Итогом деменции альцгеймеровского типа становится гибель пациента. Однако истиной причиной летального исхода нередко становятся сторонние заболевания и патологии, такие как пневмония или пролежневые язвы.

Влияние генов на другие виды деменции

Некоторые виды деменции связаны с другими генетическими пороками развития.

Болезнь Хантингтона

, например, вызвана изменением 4 хромосомы, что может проявляться прогрессирующим слабоумием. Болезнь Хантингтона является доминирующим генетическим заболеванием. Это означает, что если у одного из родителей есть заболевание, они могут передать ген своему потомству, и у них разовьется болезнь. Симптомы болезни Хантингтона обычно не проявляются до 30-50-летнего возраста. Это может затруднить врачам прогнозирование и диагностику до того, как у человека появятся дети и он передаст ген.

Исследователи полагают, что деменция с тельцами Леви или деменция при болезни Паркинсона, также может иметь генетический компонент. Однако они полагают, что другие факторы, не связанные с генетикой, также могут играть определенную роль в развитии этих состояний.

Как может быть унаследован Альцгеймер?

По результатам многочисленных исследований членов семей больных и дальнейших наблюдений за испытуемыми было выявлено два основных вида наследования патологии: аутосомно-доминантная семейная форма и другие формы.

Семейные формы

Причина заболевания ― редкий тип генной мутации, который передается по наследству из поколения в поколение. В таких семьях недуг обнаруживается в 50% случаев. Первые симптомы проявляются рано (до 55 лет).

Чтобы подтвердить семейную форму, прибегают к генетическому анализу ДНК больного и родственников, составляют генеалогическое древо с указанием всех известных случаев деменции в семье. При таких формах заболевания люди с данной патологией встречаются в каждом поколении.

Болезнь Альцгеймера с другим видом наследования

В большинстве случаев она обусловлена не одной наследственной мутацией, а множественными изменениями в геноме, которые не наследуются. Этиология болезни Альцгеймера такого типа не изучена, а многие теории ставятся под сомнение.

Значительную роль в процессе развития болезни играют и внешние факторы, такие как экология, питание, влияние социума, условия труда.

Важно! В развитии Альцгеймера гены играют не самую важную роль, образ жизни человека, его физическая активность и питание во многом определяют скорость развития патологических процессов в центральной нервной системе.

При таких формах заболевания не отслеживается закономерность в генеалогическом древе. Если его проанализировать, то случаи деменции будут встречаться в виде единичных случаев и не в каждом поколении.

Факторы риска развития болезни Альцгеймера

Исследователи выявили несколько факторов риска развития болезни Альцгеймера. К ним относятся:

Возраст

: наиболее значимым фактором риска развития болезни Альцгеймера является возраст. У людей старше 65 лет вероятность развития болезни Альцгеймера выше, чем у молодых людей. К 85 годам 1 из 3 человек страдает этим заболеванием.

Семейный анамнез

: наличие близкого родственника с болезнью Альцгеймера увеличивает риск ее развития.

Травма головы

: люди с предыдущими случаями тяжелой травмы головы, например, в результате автомобильной аварии или контактных видов спорта, подвержены более высокому риску развития болезни Альцгеймера.

Здоровье сердца

: проблемы со здоровьем сердечно-сосудистой системы могут увеличить вероятность развития болезни Альцгеймера. Примеры включают высокое артериальное давление, ишемический инсульт, диабет, болезни сердца и высокий уровень холестерина. Перечисленные выше состояния могут повредить кровеносные сосуды в головном мозгу, что влияет на риск развития болезни Альцгеймера.

Генетическая предрасположенность к развитию деменции

25% населения мира в возрастной группе от 55 лет и старше имеют семейную историю деменции. В большинстве случаев, семейные случаи данной патологии возникают вследствие наличия множества генетических дефектов, которые в совокупности значительно повышают риск развития деменции. Небольшая доля семей среди общей популяции имеет моногенные формы деменции с ранней манифестацией заболевания, которые обусловлены мутацией одного из генов деменции.

В этом обзоре авторы сфокусировали внимание на результатах и методах генетической диагностики болезни Альцгеймера (APP, PSEN1 и PSEN2 гены) с рассмотрением практических аспектов медико-генетического консультирования.

Введение

Когда у кого-то из родственников диагностируется деменция, клиницист часто может слышать вопрос: «У моей мамы деменция. Возможно, у меня тоже разовьется; могу ли я это проверить и предотвратить?»

Надо отметить, что отягченный анамнез по развитию деменции у родственников – необязательно означает наличие моногенной формы заболевания. Известно, что менделевские формы деменции крайне редки. К примеру, зарегистрированы лишь 500 семей с менделевскими формами болезни Альцгеймера. Таким образом, большинство людей с семейной историей заболевания не нуждаются в молекулярном генетическом тестировании и могут быть спокойны.

Как же идентифицировать то небольшое количество семей с повышенным риском развития деменции?

Менделевская форма заболевания и мультифакториальные заболевания

Каждая семья испытывает на себе влияние как окружающей среды, так и генетических факторов, поэтому семейные заболевания не всегда носят наследственный характер. Наиболее ярким примером деменции, вызванной факторами окружающей среды, является куру. Эта патология является инфекционной прионной болезнью, впервые зарегистрированной в 1950 году на папуасских островах Новой Гвинеи, где родственники употребляли в пищу умершего в погребальных ритуалах. Сначала все считали, что это заболевание генетической природы по причине его семейного характера, но результаты экспериментальных работ показали, что это, по сути, трансмиссивная спонгиформная энцефалопатия.

Однако, в подавляющем большинстве, известные нам факторы риска развития деменции генетической природы.

Генетические факторы могут вносить вклад в развитие семейной деменции двумя путями: приводя к менделевским формам заболевания (моногенным) или в качестве способствующего фактора мультифакториальных (полигенных) болезней (Рис.1).

Рисунок 1. Сравнение патогенеза моногенных и полигенных (мультифакториальных) заболеваний.

Клинические последствия менделевских форм деменции

Моногенные формы деменции с установленными генами-виновниками подчиняются аутосомно-доминантным принципам наследования и обладают высокой пенетрантностью, когда наблюдается высокий уровень заболеваемости в последующих поколениях. В этом случае очень полезным оказывается генетическое консультирование. Несмотря на наличие в генеалогическом древе лиц – носителей мутации, но не проявивших признаки заболевания в настоящее время, у этих людей в 95% и выше случаев развивается деменция. Точный риск развития заболевания зависит от возраста манифестации деменции в семье и пенетрантности гена, которая определяется возможностью развития фенотипа болезни у лица с мутацией в гене. Важно отметить, что лица, не несущие мутаций в геноме, имеют риск развития деменции такой же, как в общей популяции.

Принципы генетических исследований при деменции

Обдумывание необходимости генетического исследования включает в себя два шага. Первый шаг – детальный анализ истории семьи (наличие заболевания у родственников в нескольких поколениях) с дифференцировкой между моногенным типом наследования и мультифакториальными формами болезни. В данном аспекте семьям с аутосомно-доминантным типом наследования заболевания рекомендуется проведение генетического анализа. Второй шаг на пути к правильному решению – детальный анализ фенотипа заболевания с целью проведения адекватного потребностям генетического теста. К примеру, история психических нарушений как интегральный показатель фенотипа болезни, характерна для фронтотемпоральной деменции. А четкий учет возраста манифестации заболевания может служить вспомогательным фактором в определении вероятности развития болезни Альцгеймера в семьях, члены которых страдали данной патологией. Генетическое исследование наиболее правильно начинать с того члена семьи, который уже имеет признаки деменции.

Генетический аспект болезни Альцгеймера

Клинически, типичная форма болезни Альцгеймера характеризуется градуальным началом и быстрым прогрессированием в виде расстройств памяти и когнитивной дисфункции (по критериям 1984г. Тhe National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke–Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association [NINCDS-ADRDA]). Эти диагностические критерии были пересмотрены с целью выявления форм болезни без нарушений памяти (с языковыми, зрительно-пространственными дисфункциями) и определения роли биомаркеров в диагностике (критерии 2011г. Тhe National Institute on Aging–Alzheimer’s Association [NIA-AA]).

Моногенные формы болезни Альцгеймера крайне редки: свыше 35 миллионов людей в мире страдают данной патологией, но генетические мутации установлены в случае 500 семей. Ключевыми элементами в анамнезе заболевания, помогающими отдифференцировать менделевское наследование от полигенного, являются: наследование болезни через поколения и ранний возраст манифестации болезни (таблица 1). Члены семей, отвечающие этим параметрам, несут в себе патогенетическую мутацию в одном из установленных для болезни генов. К примеру, Raux c коллегами, изучая когорту из 65 семей с ранней манифестацией заболевания (младше 60 лет) и наличием болезни в трех поколениях выявили: в 86% случаев – мутацию в гене-виновнике заболевания (78% — в виде изменения последовательности нуклеотидов, 8% — в виде патологической дупликации гена). Однако, семьи, отвечающие этим критериям, очень редко встречаются: распространенность в возрастной группе 41-60 лет около 5 на 100 000 человек.

Таблица 1. Вероятность наличия патогенетической мутации в одном из известных генов-виновников болезни Альцгеймера

Эта группа семей с аутосомно-доминантным наследованием патологии при манифестации болезни имеет ту же клиническую картину, что и другие формы болезни, однако развитие миоклонуса на ранних стадиях заболевания может быть диагностическим маркером моногенной болезни.

Известны три причинных гена болезни Альцгеймера: APP, PSEN1 и PSEN2. Надо отметить, что первый из них – ген APP на 21 хромосоме был обнаружен в 1987 году у лиц с трисомией 21 (синдромом Дауна), у которых развивается деменция со схожей гистопатологической картиной. Однако ни одной семьи с АРР-мутацией не было зарегистрировано до 1991 года. К тому времени было установлено, что главными гистопатологическими признаками болезни Альцгеймера является наличие амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков. Дупликация АРР приводит к формированию бета-амилоида – главного компонента амилоидных бляшек. Эта находка легла в основу амилоидной гипотезы, предполагающей, что продукция и деградация бета-амилоида являются основными в патогенезе не только менделевской формы заболевания, но и болезни мультифакториальной, развившейся в общей популяции.

Впоследствии были выявлены еще два дополнительных гена-виновника: PSEN1 на хромосоме 14 и PSEN2 на хромосоме 1. В обоих случаях, мутации приводили к гиперпродукции бета-амилоида или, в некоторых случаях, к изменению соотношения изоформ бета-амилоида1-42 к бета-амилоиду1-40 (рис.1).

Рисунок 1. Амилоидная гипотеза и патогенез болезни Альцгеймера.

Так сформировалась амилоидная гипотеза, являющаяся доминирующей парадигмой в изучении данного заболевания. Хотя патогенез заболевания в общей популяции, вероятно, более сложный и многофакторный.

Как отмечалось ранее, 86% семей с ранней манифестацией деменции (в возрасте ранее 60 лет) в трех и более поколениях имеют мутации в генах APP, PSEN1 или PSEN2. Мутации PSEN1 – наиболее частая причина, встречающаяся у 60% семей с менделевской формой болезни. Около 15% семей имеют мутацию в виде изменения нуклеотидной последовательности АРР, а в 8% случаев встречается дупликация АРР. Мутации PSEN2 достаточно редка: установлена лишь у 22 семей.

Таким образом, при необходимости, в первую очередь проводится скрининг на наличие мутации PSEN1. Существуют также клинические ключи к выбору приоритетного генетического анализа. Так, наличие болезни Альцгеймера и спастического парапареза более характерно при наличии PSEN1 мутации. В то время как АРР мутация часто приводит к церебральной амилоидной ангиопатии с развитием церебральных кровоизлияний.

Практические аспекты медико-генетического консультирования

Генетическое консультирование обычно проводится у лиц с уже развившимся заболеванием и в целях прогноза. В обоих случаях эта процедура бывает полезной. Разумеется, генетическое исследование у лиц с развившейся болезнью, не влияет на клиническое ведение пациента, но может служить хорошим помощником в постановке диагноза, когда он не столь очевиден, а также, в случае выявления моногенной болезни, быть поводом для консультации всех членов семьи.

Важно, что необходима очная консультация генетика с выяснение всех «точек над и», когда дело касается проведения генетических анализов для определения прогноза развития болезни в будущем. И главное в этом аспекте – понимание, что никаких превентивных мер лечения этой патологии не существует. В таких случаях, члены семьи желают провести генетическое обследование по трем причинам: вопрос функции памяти, планирование будущей жизни и планирование деторождения. Отмечено, что в случае получения положительных результатов существует повышенный риск суицидов, поэтому не рекомендуется проводить обследование у пациентов с психологическими и психиатрическими проблемами.

Заключение

К счастью, моногенные формы деменции редко встречаются. Родственники пациентов с развившейся болезнью, имеют риск развития деменции в течение всей жизни около 20% по сравнению с 10% в общей популяции. Однако, небольшая когорта семей с аутосомно-доминантными формами наследования имеют мутацию одного из генов-виновников. Каждый ребенок пациента с моногенным заболеванием имеет 50% шанс иметь ту же мутацию и при наличии её – подвергается 95% риску развития болезни в течение жизни. Около 50% родственников в таких семьях после детальной консультации с генетиком и лечащим врачом отказываются от генетического обследования на предмет выявления генов-виновников еще не развившегося заболевания.

Источник: Clement T Loy, Prof Peter R Schofield, Anne M Turner. Genetics of dementia. The Lancet. Published online August 6, 2013 https://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60630-3

Ранние признаки болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера обычно сопровождается постепенной потерей памяти и функций мозга. Ранние симптомы могут включать периоды забывчивости или потери памяти. Со временем человек может испытывать замешательство или дезориентацию в привычных условиях, в том числе и дома.

Другие симптомы могут включать:

• изменения в настроении или личности
• путаница во времени и месте
• трудности с рутинными задачами, такими как стирка или приготовление пищи
• трудность распознавания объектов
• трудности с распознаванием людей

Процесс старения может естественным образом ухудшить память человека, но болезнь Альцгеймера приводит к более длительным периодам забывчивости.

Со временем человеку с болезнью Альцгеймера может потребоваться все больше помощи в повседневной жизни, такой как чистка зубов, одевание и прием пищи. Они могут испытывать волнение, беспокойство, личностные расстройства и проблемы с речью. Продолжительность жизни человека с болезнью Альцгеймера обычно составляет от 8 до 10 лет после появления первых симптомов заболевания.

Поскольку люди с прогрессирующей болезнью Альцгеймера не могут заботиться о себе или могут не осознавать важность еды, распространенные причины смерти включают недоедание, истощение организма или пневмонию.

Способы передачи болезни

Наследование патологии по первому сценарию происходит редко, но в таком случае болезнь развивается со 100% вероятностью. Признаки обычно проявляются раньше наступления старческого возраста. Лицам с такой формой предрасположенности рекомендуется еще в молодом возрасте пройти специальные тесты, получить консультацию генетика, приступить к интенсивной профилактике.

Наследственность по первому генотипу бывает нескольких разновидностей:

• 1-ая хромосома – в группу риска входит только несколько десятков семей. Клиническая картина развивается довольно поздно;
• 14-ая хромосома – официально на планете зарегистрировано 400 семей с мутацией этого гена. Особенность в том, что на таком фоне сенильная деменция развивается очень рано. Зарегистрированы случаи постановки диагноза в 30 лет;
• 21-ая хромосома – поражение гена приводит к развитию патологии, которую называют семейной болезнью Альцгеймера. Диагноз поставлен примерно тысяче семей по всему миру. Первые очевидные признаки дегенеративных изменений головного мозга выявляются в 30-40 лет.

21-ая хромосома – поражение гена приводит к развитию патологии, которую называют семейной болезнью, диагноз поставлен примерно тысяче семей по всему миру.
Наследование по второму генотипу диагностируется намного чаще. Оно может быть спровоцировано целым рядом генов, наиболее хорошо изученным среди которых является аполипопротеин. Его мутацию можно обнаружить с помощью специальных тестов, но к этому подходу пока прибегают довольно редко. Такой вариант наследственности становится не самой причиной болезни, а предрасположенностью к изменениям в структуре нервной ткани.

Когда нужно обратиться к врачу

Обращение за медицинской помощью для человека, который имеет эти симптомы, имеет жизненно важное значение. Врач может исключить другие состояния, которые могут вызвать деменцию, такие как инфекция мочевыводящих путей или опухоль головного мозга.

Члены семьи должны составить список всех лекарств, которые в настоящее время принимает человек с симптомами заболевания. Врач может просмотреть список и убедиться, что симптомы деменции не являются побочными эффектами лекарственных средств.

Определение заметных симптомов и их развития может помочь врачу установить потенциальные закономерности. Хотя генетическое тестирование доступно, врачи обычно его не рекомендуют. Наличие генов не обязательно означает, что у человека будет такое состояние, а тестирование может вызвать ненужное беспокойство и страх. Однако человек с семейным анамнезом ранней стадии болезни Альцгеймера может пожелать пройти генетическое тестирование. Большинство врачей рекомендуют заранее встретиться с генетическим консультантом, чтобы обсудить плюсы и минусы генетического тестирования и то, как они могут интерпретировать результаты.

Иногда врач может рекомендовать генетическое тестирование, когда у человека проявляются ранние симптомы болезни Альцгеймера, поскольку это может диктовать возможные методы лечения.