Сон и старение I: «Часы в мозге» и влияние генов на ритм жизни

Какие основные структуры мозга отвечают за здоровый сон?

Центральной структурой, отвечающей за процессы сна и бодрствования , является ретикулярный формация, расположенная в продолговатом мозге и медиальной части моста.

Центр бодрствования — ретикулярные ядра моста, улавливают различные стимулы из внешней среды и при достаточной интенсивности внешних сигналов (звонок будильника или яркий солнечный свет) мы просыпаемся.

Главным центром сна является центральное серое вещество среднего мозга, ядра шва, содержащие в себе серотониновые нейроны, которые с помощью одноименного нейромедиатора (серотонина) убирают лишние информационные потоки в мозге, после чего в игру вступают нейроны ГАМК (гаммааминомаслянной кислоты — главного тормозного медиатора ЦНС), которые интенсивно блокируют зрительные, слуховые и прочие стимулы, этот эффект закрепляется специальными структурами — ядрами таламуса.

Таким образом, в ЦНС идет конкуренция систем, отвечающих за сон и бодрствование. Главные центры бодрствования в качестве медиатора используют глутаминовую кислоту, активизирующую работу ЦНС.

В процессе перехода от сна к бодрствованию важную роль, помимо ретикулярной формации, играет голубое пятно — структура, расположенная в передней верхней части моста, активно выделяющая норадреналин. Норадреналин оказывает как тормозное, так и возбуждающее действие на нервную систему, в зависимости от того, на какую структуру мозга происходит воздействие. Для понимания процессов активации ЦНС важно знать, что на центральное серое вещество он действует как тормозный медиатор, таким образом нивелируя “снотворное” воздействие этой структуры на организм. Активация голубого пятна ведет к “пробуждению” нервной системы. Голубое пятно воздуждается в периоды стресса и опасности. Именно эта структура отвечает за бессонные ночи перед экзаменом, собеседованием и другими субъективно тревожными событиями.

Параллельно с этим существует система, распознающая время суток (день/ночь), которая в дальнейшем взаимодействует с центрами сна и бодрствования — супрахиазменные ядра гипоталамуса. Нарушения процессов засыпания и пробуждения после долгих перелетов, так называемый джетлаг, это и есть тот процесс, который требуется этой системе для адаптации к изменению часовых поясов.

Зачем нашему организму нужен сон? В чем его функция?

Достоверно известно, что во время ночного сна синтезируются и высвобождаются важные гормональные вещества, снижается температура тела и сердечный ритм, что способствует общему восстановлению организма.

Мы же сосредоточим внимание на пользе, которую сон оказывает на функции нервной системы.

Одним из ключевых бонусов является сортировка накопленной за день информации на важную и малосущественную и процесс «стирания» последней.

Почему это важно?

За день мозг человека перерабатывает большой объем информации, таким образом, в ЦНС формируются новые нейронные связи, что сопровождается активацией синаптической передачи между нейронами, а также серьезными затратами энергетических ресурсов. Суть в том, что большинство этих информационных каналов не являются важными, как и информация , запечатленная в них, поэтому в процессе ночного сна происходит восстановление клеточных стенок и инактивация синапсов, что сопровождается «стиранием» части информации, накопленной за день. Иными словами, нейроны освобождаются от лишней нагрузки с тем, чтобы утром мы могли вновь учиться и работать со «свежей головой».

Также во время сна активируются те нейроны, которые бездействовали днем, таким образом центральная нервная система настраивает саму себя, чтобы все нервные клетки были в тонусе и готовы приступить к работе в любой момент. Этот механизм также обеспечивает стабильность старых воспоминаний — информации о детстве, школьных и институтских знаниях и т.д.

В целом сон оказывает огромное положительной воздействие на память и нейропластичность — способность к формированию новых нейрональных связей.

Лишение сна смертельно

В XX веке обнаружено генетическое заболевание, которое называется «фатальная семейная бессонница»: именно оно стало причиной смерти членов более 30 семей по всему миру. Симптомы одинаковы. Сначала люди переставали спать — просто не получалось, затем учащался пульс и росло давление, в следующей фазе больные не могли говорить, стоять и ходить. Заканчивалось всё за пару месяцев: перед смертью люди впадали в состояние, похоже на коматозное, и умирали. Как правило, болезнь затрагивает людей среднего возраста, а иногда и подростков.

Статья по теме

Как правильно засыпать, чтобы утром быть бодрым. Советы сомнолога

Зачем нужна разные фазы сна и сколько их должно быть в норме?

У млекопитающих существует две фазы сна — REM и nonREM.

REM (rapid eye movement — быстрые движения глаз (БДГ)) — фаза сна, во время которой люди видят сновидения, ее также называет фазой парадоксального сна. Сновидения можно назвать побочным продуктом тех восстановительных процессов, которые происходят в головном мозге. Ученые выяснили, что сновидение — по сути галлюцинаторная активность, относящаяся к норме — это не что иное, как попытка нашего мозга составить более-менее связный образ из различных хаотичных сигналов, которые рождаются во время ночного сна в ЦНС.

Что же происходит с организмом во время сновидения? Во время REM сна электрическая активность мозга практически совпадает с той, что наблюдается в период бодрствования, при этом в ЦНС существенно снижена продукция ряда нейромедиаторов: норадреналина, серотонина и гистамина. Также снижается количество глицина и ГАМК, что в совокупности вызывает парализацию скелетной мускулатуры. Именно поэтому в норме, когда во сне человеку представляется, что он бежит, плывет, дерется или выполняет любые другие активные действия, в реальности он неподвижно лежит под одеялом. Из-за сбоев в проведении импульсов и нейромедиаторной активности во время REM фазы сна возникает ряд нарушений: лунатизм — хождение во сне, сонный паралич — ситуации, когда человек проснулся, но не может пошевелиться.

Некоторые исследователи пришли к выводу, что REM сон в большей степени отвечает за нормальное функционирование памяти. Его отсутствие, соответственно, ведет к серьезным мнестико-интеллектуальным нарушениям. Именно во время REM сна происходит повторение важной новой информации, полученной в течение дня.

Сон — это репетиция

Учёные всё чаще склоняются к тому, что биологическое значение сна состоит в том, чтобы обеспечить выживание вида, будь то крыса или человек. Во сне мы тренируемся избегать опасностей (похоже, для этого и существуют сны с угрожающим содержанием), например переплываем реку или убегаем от опасного животного. Но благодаря особенному состоянию во сне, в котором наши мышцы почти обездвижены, вся эта репетиция происходит на уровне мозга. Таким образом, мы заучиваем способы спасения своей жизни во сне, чтобы когда-нибудь воспользоваться ими в реальной жизни.

Работа подсознания: как сны помогают решать проблемы и выявлять болезни

Подробнее

Что делать, если возникли проблемы со сном?

Казалось бы, неудивительно, что настолько сложно устроенная система периодами дает сбой, что проявляется нарушениями сна. Наверняка каждый человек хоть раз в жизни сталкивался с теми или иными проявлениями бессонницы, возникающими в связи с внешними событиями: волнением перед экзаменом, похмельем после бурного веселья, серьезным стрессом.

Ряд проблем со сном можно решить соблюдением простых правил гигиены.

1. Необходимо снизить количество дневного сна до 30 минут или вообще отказаться от подобной практики. Тут логика очень простая, высыпаясь днём, вы сбиваете циркадианные ри и чувство разбитости по утрам.
2. Отказ от продуктов, содержащих кофеин, никотин и алкоголь после 6-8 часов вечера. Если стимулирующее действие кофеина — общеизвестный факт, то про активизирующий эффект никотина знают далеко не все. С этим соединением история весьма неоднозначная. Никотин может на одно человека в разных ситуациях действовать по-разному: иногда активизировать, а периодами напротив — давать успокоительный эффект. Поэтому если у вас бывают проблемы с засыпанием, возможно виновата привычка “выкурить еще одну перед сном”. К тому же, есть мнение, что употребление алкоголя на ночь может помешать здоровому и крепкому сну, в данном случае уже за счет ранних утренних пробуждений. Часам к трем-четырем утра в организме накопятся токсические продукты метаболизма этанола и вам уж точно будет не до сна…
3. Занимайтесь спортом, если хотите высыпаться. Ни для кого не секрет, что занятия спортом оказывают положительный эффект на весь организм, особенно , на нервную систему. Но важно учитывать характер нагрузки и правильно выбрать время суток для занятий. К примеру, бег, аэробику и другие подвижные виды спорта с большими энергозатратами лучше перенести на утро. В крайнем случае постарайтесь закончить тренировку за 3-4 часа до сна. Поздним вечером будет полезно прогуляться на улице или совершить короткую велосипедную прогулку.
4. Воздерживайтесь от еды на ночь. Плотный поздний ужин не только добавит сантиметров талии, но и помешает быстро и крепко уснуть. Даже если испытываете голод, лучше перекусить чем-то легким. Также имеет смысл не есть острую еду и исключить газированные напитки из вечернего рациона.
5. Бывайте на свежем воздухе в течение дня. Для нормального функционирования внутренних часов человека, обеспечивающих правильный цикл сон-бодрствование, необходимо хотя бы полчаса днем бывать на улице, по возможности, на солнце. Также в последнее время выходят научные статьи, указывающие на вредное воздействие ламп дневного освещения, есть данные подтверждающие, что такое неестественное освещение в ряде случаев вызывает бессонницу. Поэтому лучше избегайте пользоваться подобными лампами дома.
6. Не скупитесь на хороший матрас и подушки. Это действительно очень важно. Годы сна на надувных матрасах и раскладывающихся креслах обязательно отзовуться бессонницей, головными болями и спазмом мышц спины. Помните, что одно из важнейших богатств — это здоровье.
7. Придумайте себе ритуал отхода ко сну. Для кого-то это может быть теплый душ или расслабляющая ванна с аромамаслами, кто-то предпочитает легкие упражнения на растяжку, кому-то лучше всего подходит чтение. Выберете свой вариант и пусть он войдет в привычку, это поможет создать правильное настроение и подготовить организм к отдыху.

«Гены циркадных ритмов» и старение

Работа любого органа — это, в конечном счёте, работа его генов. Наши «внутренние часы» — не исключение. В супрахиазматическом ядре экспрессируется ряд генов, малоактивных в других частях мозга и тела вообще. Среди таких генов BMAL1 (он же MOP3 и ARNT3), CLOCK и NPAS2 [7], [8]. Эти гены были выявлены в исследованиях с помощью нокаутных мышей — таких, которым методами генной инженерии нарушили работу одного или нескольких генов.

Как правило, продолжительность жизни у грызунов с одним или несколькими выключенными «генами периодичности» снижена. В частности, мыши с неработающим BMAL1 живут меньше своих собратьев. Под конец жизни у них проявляются все характерные признаки старения: их органы уменьшаются в размерах, теряется мышечная масса и подкожный жир, развивается старческая катаракта, повышается содержание активных форм кислорода в тканях [9]. При постоянной нехватке белков BMAL1 и CLOCK ухудшается память, снижается интеллект: животные хуже обучаются и быстрее забывают новую информацию [10].

BMAL1 и CLOCK действуют по-разному: если «выключить» работу гена CLOCK, не затрагивая BMAL1, жизнь мышей претерпевает менее глобальные изменения. Средний срок жизни грызунов без CLOCK на 15% короче, чем у животных дикого типа, а преждевременное старение проявляется у них только в изменении структуры кожи и развитии катаракты [11].

Изменения, описанные выше, происходят на уровне отдельных органов. Но ведь органы состоят из клеток, и настоящий экшен всегда в первую очередь разворачивается там. Поэтому имеет смысл посмотреть на то, что делают «гены циркадных ритмов» на клеточном уровне . Большинство их эффектов можно причислить к одной из нескольких категорий (рис. 3).

Вот один из примеров связи циркадных ритмов с обменом веществ в целом: «Найдена связь между обменом веществ и циркадным ритмом» [12].

Рисунок 3. Примеры проявлений старения на клеточном уровне. Подробное объяснение этих проявлений дано ниже в тексте в виде нумерованного списка.

1. Изменение клеточного цикла. Клеточный цикл — чередование стадий роста и деления клетки. Разные типы клеток делятся с неодинаковой частотой, и эта частота не случайна. Распорядок жизни клеток подчиняется циркадным ритмам. Если последние по какой-то причине (например, из-за ненормированного рабочего дня или в результате старения) сбиваются, вероятность несвоевременного деления клеток возрастает, а с ней растёт и вероятность образования опухолей [13]. Биохимические процессы, контролирующие смену стадий клеточного цикла, зависят от ферментативных реакций, обеспечивающих проявление циркадных ритмов. Поэтому если будут нарушены последние, то пострадают и первые. Например, клетка может начать делиться, хотя ей уже не стоит это делать. А ведь бесконтрольное деление — признак раковой клетки.
2. Нестабильность генома. Непостоянный состав ДНК в клетке ничего хорошего не сулит. Нестабильность генома означает повышенное число мутаций и повышенную вероятность злокачественного перерождения клетки. Конечно, существует ряд механизмов, которые геномной нестабильности противостоят. Это, например, действие белка SIRT6 [9] (по роду деятельности это NAD-зависимая деацетилаза). Он руководит в том числе работой белков BMAL1 и CLOCK [10]. В свою очередь, изменения их активности оказывают прямое воздействие на SIRT6, а значит, и на стабильность генома. Мыши с недостатком SIRT6 умирают очень быстро — в возрасте четырёх недель. Выглядят они при этом неважно: теряют мышечную массу, их спинки горбятся, число лимфоцитов в крови снижается, а вместе с этим ухудшается иммунитет. Вновь мы видим признаки, характерные для старых животных.
3. Снижение активности теломераз. Теломеразы — это ферменты, которые не дают укорачиваться теломерам — бессмысленным фрагментам ДНК, находящимся на концах хромосом и защищающим «осмысленные» гены ближе к центру этих хромосом от исчезновения. Перед тем как клетке приходит пора поделиться, её хромосомы должны удвоиться. Но из-за особенностей механизма такого удвоения хромосомы каждый раз немного укорачиваются на концах. До поры до времени их гены от повреждения защищают теломеры. Приблизительно после 50 делений теломеры сокращаются настолько, что фактически исчезают. После этого начинается повреждение генов, а с ним мутации клеток и их старение. Активность комплексов теломераз и их составляющих, в частности белка под названием TERT, зависит от циркадных ритмов. Экспрессия мРНК теломеразного комплекса напрямую регулируется белками CLOCK и BMAL (они соединяются в единую молекулу, называемую гетеродимером) [14]. Видимо, поэтому мыши с дефицитом белка CLOCK имеют более короткие теломеры и, как следствие, более короткую продолжительность жизни: у них хуже работают теломеразы.
4. Эпигенетические модификации различных генов. Важен не только состав генов, но и то, где, когда и насколько интенсивно образуются кодируемые ими белки. Чтобы сделать ген более или менее доступным для транскрипции (считывания информации, то есть её перевода в форму РНК), нужно либо метилировать его, либо деацетилировать гистоны вокруг него. Как правило, метилирование подавляет экспрессию гена (т.е. кодируемых этим геном белков в итоге вырабатывается меньше), а деацетилирование гистонов, наоборот, усиливает (ДНК намотана вокруг гистонов, и когда плотность этой «обмотки» ослабевает, становится проще считывать последовательность нуклеотидов). Деацетилаза гистонов SIRT1 усиливает экспрессию генов BMAL1 и CLOCK. А они, как мы помним, участвуют в регуляции циркадных ритмов. Их активность с возрастом снижается. Возможно, это даёт обратную связь SIRT1, в результате чего меняется и его экспрессия. Итог: с возрастом изменяется доступность многих генов, а это не может не сказаться на функциях организма [15].
5. Потеря протеостаза. Постоянство внутренней среды организма (гомеостаз) — один из признаков того, что этот организм ещё жив. Внутренняя среда включает в себя и белки тоже. Каждый белок должен присутствовать в некой определённой концентрации, а его молекулы должны быть «свёрнуты» определённым образом. Идеальное состояние белков в теле называется протеостаз. С возрастом способность клеток обезвреживать чужеродные вещества и продукты обмена и нейтрализовать последствия неправильной укладки белков снижается. Часть процессов детоксикации, которые проходят в клетках печени, регулируется циркадными транскрипционными факторами (контролёрами синтеза РНК) PAR-bZip [16]. То есть с возрастом, когда нарушаются циркадные ритмы, снижается и способность к протеостазу, потому что её контролируют циркадные транскрипционные факторы.
6. Распознавание питательных веществ. Понять, есть ли в окружении клетки что-то пригодное в пищу, помогает метаболический путь TOR (target of rapamycin). Биохимические реакции в составе этого пути идут слишком интенсивно при диабете и других нарушениях метаболизма, а также… да, вы догадались: у мышей, лишённых гена BMAL1. Продолжительность их жизни снижена, но её можно повысить на 50%, вводя ингибитор пути TOR — рапамицин [17].
7. Работа митохондрий. В митохондриях постоянно проходят реакции окисления и восстановления, и именно они служат основным источником энергии для большинства клеток. Одну из главных ролей в этих процессах играет метаболический путь NAD+. Его работа напрямую зависит от циркадных ритмов. В частности, у мышей, лишённых гена BMAL1, энергетический обмен в митохондриях нарушен [18].
8. Истощение пула стволовых клеток. Циркадные ритмы поддерживают баланс самообновления множества стволовых клеток. Они же регулируют, будут ли стволовые клетки дифференцироваться в другие типы клеток. Баланс этот весьма важен. Если стволовые клетки дают начало себе подобным слишком редко, организм медленно восстанавливается после повреждений. Если же стволовые клетки делятся очень часто, их способности могут преждевременно исчерпаться. Ткани различных органов перестанут эффективно обновляться, и тогда старение проявит себя. Интересно, что работа разных генов воздействует на деление стволовых клеток неодинаково. У мышей, лишённых гена BMAL1, увеличено число покоящихся стволовых клеток (плюс рано начинается старение эпидермиса), а у мышей, лишённых генов Period1/Period2, наоборот: количество неделящихся стволовых клеток снижено [19].
9. Межклеточная коммуникация. Надо признать, что в этой области известно ещё немного. Правда, уже сейчас из экспериментов с очень старыми мышами ясно, что с возрастом синхронизация работы нейронов супрахиазматического ядра нарушается. Нарушение происходит на уровне нервных контактов [20]. Клетки не могут работать согласованно, потому что теряют способность передавать или воспринимать сигналы своих соседей (а может, и то, и другое). Поскольку речь идёт о «центре сна», то понятно, почему сон ухудшается в старости: нейроны SCN просто больше не могут между собой договориться.
10. Солевой обмен и артериальное давление. Мыши, у которых отсутствует ген Cry2 (криптохром-2), имеют аномально высокое артериальное давление. Оно особенно сильно зависит от содержания соли в организме, т.к. у таких грызунов вырабатываются огромные количества альдостерона — гормона, вызывающего задержку воды и ионов натрия в жидкостях организма [21]. Это бы не имело значения для повествования о сне, если бы не тот факт, что Cry2 — ген, влияющий на циркадные ритмы [22].

Исследования обычно проводятся на больших группах животных, и данные по этим животным усредняются. Но мы-то помним, что каждый организм имеет свой уникальный геном, и от того, как гены в его составе взаимодействуют между собой, зависит очень многое. У двух мышей может быть нарушена работа одного и того же CLOCK, но на уровне отдельных органов и организма в целом это нарушение проявится у них совершенно по-разному. Да даже если с вариантами генов всё в порядке, два организма не будут стариться одинаково. Дело в том, что роль в силе и характере изменений сна с возрастом играет и генотип конкретного организма. Это было подтверждено исследованиями на мышах [23], [24], в которых качество сна грызунов оценивали по элетроэнцефалограммам, а также смотрели, как с возрастом у этих грызунов ухудшается зрение.

Лабораторные мыши бывают нескольких линий (это понятие довольно близко по смыслу к термину «порода»), притом каждая линия имеет своё обозначение из цифр и букв . Грызуны одной линии появились на свет в результате скрещиваний близких родственников. Они похожи друг на друга как внешне, так и внутренне — и по генотипу, и по фенотипу. Чаще всего используют мышей линий C57BL/6, DBA/2J, AKR/J и некоторых других.

Для крыс это тоже верно: «Грызун особого назначения» [25].

У грызунов линии C57BL/6 чаще других с возрастом развивается катаракта, а значит, почти пропадает зрение. Видимо, поэтому под старость (в возрасте примерно год) эти сумеречные животные всё более активны в светлое время суток и всё менее активны в темноте. Кроме того, пожилые C57BL/6 бодрствуют дольше остальных, а AKR/J дольше всех спят. Больше всего времени в стадии REM-сна проводят мыши линии DBA/2J, а меньше всего — AKR/J. Если годовалым мышам этих трёх линий некоторое время мешать спать, а потом дать им возможность выспаться, то быстрее всех к своему обычному режиму возвращаются грызуны C57BL/6.

Как быть, если бессонница беспокоит постоянно?

Когда проблемы возникают краткосрочно (1-2 дня) в этом нет ничего катастрофического.

Но если вы на постоянной основе считаете овечек по вечерам и доходите в своих подсчетах до сотни или вскакиваете раньше будильника с роем мыслей в голове, то ситуация является очень серьезной и требует вмешательства специалиста.