Болезнь Тея-Сакса: симптомы, особенности проявления и лечение

История открытия

Британский офтальмолог Уорнер Тей и американский невролог Бернард Сакс независимо друг от друга описали заболевание в 1887 году и разработали критерии диагностики, позволяющие отличить данную болезнь от других неврологических нарушений с похожими симптомами.

Бернард Сакс первым выдвинул гипотезу о том, что данная патология является генетической. Его интуитивное предположение подтвердилось в середине ХХ века после переоткрытия законов Менделя.

Бернард Сакс предложил для нового заболевания название, которое можно встретить и в современной медицинской литературе — амавротическая семейная идиотия.

Развитие заболевания

Новорожденный, страдающий синдромом Тея-Сакса, внешне выглядит как все дети и кажется вполне здоровым. Обычное дело, когда такие редкие заболевания проявляются не сразу, а в случае с рассматриваемой болезнью только к полугоду. До 6 месяцев ребенок ведет себя так же, как и его сверстники. То есть хорошо держит голову, предметы в руках, издает какие-то звуки, возможно, начинает ползать.

Так как ганглиозиды в клетках не расщепляются, то их накапливается достаточное количество для того, чтобы малыш лишился приобретенных навыков. Ребенок не реагирует на окружающих людей, его взгляд направлен в одну точку, появляется апатия. Через некоторый период времени развивается слепота. Позже лицо ребенка становится как бы кукольным. Обычно дети, имеющие редкие заболевания, которые связаны с умственной отсталостью, долго не живут. В случае болезни Тея-Сакса малыш становится инвалидом и редко доживает до 5 лет.

Симптомы заболевания у младенцев:

• В 3-6 месяцев у ребенка начинает теряться контакт с внешним миром. Это проявляется в том, что он не узнает близких людей, способен реагировать только на громкие звуки, не может сфокусировать зрение на предмете, глаза вздрагивают, позже ухудшается зрение.
• В 10 месяцев активность малыша снижается. Ему становится трудно двигаться (сидеть, ползать, переворачиваться). Зрение и слух притупляются, развивается апатия. Может увеличиться размер головы (макроцефалия).
• После 12 месяцев заболевание набирает обороты. Становится заметна умственная отсталость ребенка, он очень быстро начинает терять слух, зрение, мышечная активность ухудшается, возникают трудности в дыхании, появляются приступы.
• В 18 месяцев ребенок полностью лишается слуха и зрения, появляются судороги, спастические движения, генерализованные параличи. Зрачки не реагируют на свет и расширены. Далее развивается децеребрационная ригидность вследствие повреждения мозга.
• После 24 месяцев малыш страдает бронхопневмониями и чаще всего умирает, не доживая до 5 лет. Если же ребенок смог прожить дольше, у него развивается расстройство согласованности в сокращениях разных групп мышц (атаксия) и замедление моторики, которое прогрессирует между 2 и 8 годами.

Болезнь Тея-Сакса представлена и другими формами.

Причины заболевания

Долгое время врачи не могли дать ответ на вопрос, что же вызывает болезнь Тея-Сакса. Причины патологии стали известны только в середине ХХ века, когда сформировались представления о генетике. Исследования показали, что болезнь развивается в результате мутации гена НЕХА, который располагается на 15-ой хромосоме. Заболевание является разновидностью GM2-ганглиозидоза — генетической патологии, связанной с недостатком или пониженной активностью гексозаминидазы. Амавротическая идиотия возникает в результате снижения активности гексазаминидазы А или недостатка этого фермента.

Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу, потому если в генотипе человека есть здоровый гена НЕХА, то у него не проявляется болезнь Тея-Сакса. Генетика заболевания схожа с наследованием таких патологий как болезнь Гоше, болезнь Урбаха-Вите, синдром Дабина-Джонсона: если оба родителя являлись носителями мутировавшего гена, вероятность рождения больного ребенка 0,25%, если и мать, и отец были больны, то и у детей заболевание проявляется почти в 100% случаев.

Что такое болезнь Тея-Сакса?

Болезнь Тея-Сакса — это редкое нейродегенеративное заболевание, при котором дефицит фермента (гексозаминидазы А) приводит к чрезмерному накоплению определенных жиров (липидов), известных как ганглиозиды, в мозге и нервных клетках. Это чрезмерное накопление ганглиозидов приводит к прогрессирующей дисфункции центральной нервной системы. Заболевание относиться к группе лизосомных болезней накопления. Лизосомы — основные пищеварительные единицы в клетках. Ферменты в лизосомах расщепляют или «переваривают» питательные вещества, в том числе определенные сложные углеводы и жиры. Когда фермент, такой как гексозаминидаза А, который необходим для расщепления определенных веществ, таких как жиры, отсутствует или неэффективен, они накапливаются в лизосомах. Это называется аномальным «накоплением». Когда в лизосоме накапливается слишком много жировых отложений, она становится токсичной, разрушает клетки и повреждает окружающие ткани.

Симптомы, связанные с болезнью Тея-Сакса, могут включать чрезмерную реакцию испуга на внезапные звуки, вялость, потерю ранее приобретенных навыков (например, психомоторный регресс) и резко сниженный мышечный тонус (гипотония). Младенцев с гипотонией можно охарактеризовать как «гибких». По мере прогрессирования заболевания у пораженных младенцев и детей могут появиться вишнево-красные пятна в среднем слое глаз, постепенная потеря зрения и потеря слуха, повышение жесткости мышц и ограничение движений (спастичность), паралич, неконтролируемые электрические нарушения в головном мозге (эпилепсия) и ухудшение когнитивных процессов (деменция). Классическая форма болезни Тея-Сакса возникает в младенчестве. Это наиболее распространенная форма, которая обычно приводит к летальному исходу в раннем детстве. Также существуют юношеские и взрослые формы болезни Тея-Сакса, но это редкость. У детей с ювенильной формой, также называемой подострой формой, симптомы развиваются позже, чем у детей с инфантильной формой, и они обычно доживают до более позднего детского возраста или подросткового возраста. Взрослая форма, также называемая болезнью Тея-Сакса с поздним началом, может возникнуть в любое время, начиная с подросткового возраста и до середины 30-х годов. Симптомы и тяжесть могут варьироваться от одного человека к другому. Некоторые люди могут находиться между юношеской и взрослой формами.

Болезнь Тея-Сакса передается по аутосомно-рецессивному типу. Заболевание возникает в результате изменений (мутаций) гена, известного как ген HEXA, который регулирует выработку фермента гексозаминидазы А. Ген HEXA обнаружен на длинном плече (q) хромосомы 15 (15q23-q24). От болезни Тея-Сакса нет лекарства, и лечение направлено на облегчение возникающих специфических симптомов.

Другое название болезни Тея-Сакса — GM2-ганглиозидоз 1 типа. Есть два других связанных заболевания, называемых болезнью Сандхоффа и дефицитом активатора гексозаминидазы, которые неотличимы от болезни Тея-Сакса на основе симптомов и могут быть дифференцированы только путем анализов лежащих в основе причин. Эти два расстройства также вызывают снижение активности гексозаминидазы, но вызваны изменениями в разных генах. В совокупности эти три расстройства известны как GM2-ганглиозидозы.

Основные формы болезни

Принято выделять три основных формы заболевания. Наиболее распространенная из них — младенческая. Дети с болезнью Тея-Сакса развиваются нормально до 6-7 месяцев. После этого начинается медленный, но необратимый процесс снижения умственных и физических способностей.

Существует также ювенальная форма заболевания. По сравнению с младенческой, она встречается реже. Примерно до 3-10 лет ребенок развивается так же, как и его сверстники, но со временем начинается медленное снижение когнитивных и двигательных функций, развивается дизартрия, дисфагия, атаксия.

Болезнь Тея-Сакса с поздним началом — наиболее редкая форма заболевания. Первые признаки заболевания проявляются обычно после 30 лет. Однако зафиксированы случаи и более раннего появления симптомов (15-18 лет). Эта форма заболевания имеет самый благоприятный прогноз, так как ее прогрессирование можно остановить.

Причины

Болезнь Тея-Сакса вызывается изменением (мутацией) гена, кодирующего альфа-субъединицу гексоаминидазы А (HEXA). Гены предоставляют инструкции по созданию белков, которые играют решающую роль во многих функциях организма. Когда происходит мутация гена, белковый продукт может быть неисправным, неэффективным или отсутствовать. В зависимости от функций белка это может повлиять на многие системы органов тела, включая мозг.

Ген HEXA регулирует выработку фермента гексозаминидазы A. У людей с этим заболеванием идентифицировано более 80 различных мутаций гена HEXA. Наследование двух мутировавших копий гена HEXA (гомозиготы) вызывает дефицит фермента гексозаминидазы А, который необходим для расщепления жирового вещества (липида), известного как GM2-ганглиозид, в клетках организма. Неспособность расщепить GM2-ганглиозид приводит к его аномальному накоплению в мозге и нервных клетках, что в конечном итоге приводит к прогрессирующему ухудшению состояния центральной нервной системы.

При детской болезни Тея-Сакса наблюдается почти полное отсутствие гексозаминидазы А. При болезни Тея-Сакса с поздним началом наблюдается дефицит активности фермента гексозаминидазы А. Из-за некоторой активности ферментов заболевание менее тяжелое и прогрессирует намного медленнее, чем детская болезнь Тея-Сакса. Точная величина активности фермента при болезни Тея-Сакса с поздним началом сильно варьируется от человека к человеку. Следовательно, возраст начала, тяжесть, конкретные симптомы и скорость прогрессирования болезни с поздним началом также сильно варьируются от одного человека к другому.

Изменения в HEXA гене, вызывающий болезнь Тея-Сакса, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Большинство генетических заболеваний определяется статусом двух копий гена, одной от отца и одной от матери. Рецессивные генетические нарушения возникают, когда человек наследует две копии аномального гена одного и того же признака, по одной от каждого родителя. Если человек наследует один нормальный ген и один ген заболевания, он будет носителем болезни, но обычно бессимптомным. Риск для двух родителей-носителей передать измененный ген и иметь больного ребенка составляет 25% при каждой беременности. Риск иметь ребенка, который будет носителем, как и родители, составляет 50% при каждой беременности. Вероятность того, что ребенок получит нормальные гены от обоих родителей, составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.

Исследователи определили, что ген болезни Тея-Сакса расположен на длинном плече (q) хромосомы 15 (15q23-q24). Хромосомы расположены в ядре клеток человека и несут генетическую информацию каждого человека. Клетки человеческого тела обычно имеют 46 хромосом. Пары хромосом человека, пронумерованные от 1 до 22, называются аутосомами, а половые хромосомы обозначаются X и Y. У мужчин одна X и одна Y хромосома, а у женщин две X хромосомы. У каждой хромосомы есть короткое плечо, обозначенное буквой «p», и длинное плечо, обозначенное буквой «q». Хромосомы далее подразделяются на множество пронумерованных полос. Например, «хромосома 11p13» относится к полосе 13 на коротком плече хромосомы 11. Пронумерованные полосы указывают расположение тысяч генов, присутствующих на каждой хромосоме.

Симптомы

Независимо от формы заболевания, проявляется несколько основных симптомов: дисфагия, атаксия, утрата когнитивных функций, мышечная атрофия. Если ребенок до года остро реагирует на резкие звуки, плохо набирает вес и не может расслабить мышцы, родителям стоит показать его специалистам — именно так у младенцев начинается болезнь Тея-Сакса. Симптомы становятся все более серьезными. После 6 месяцев снижается двигательная активность, младенец теряет способность самостоятельно сидеть и менять позу. Постепенно развивается слепота, снижается слух, атрофируются мышцы и развивается полный паралич тела.

При ювенальной форме, помимо основных симптомов, наблюдается дизартрия (снижение четкости речи), спастичность, нарушение координации движений. Происходит постепенная утрата когнитивных функций — снижение памяти, внимания, работоспособнсти. Развивается деменция. На поздних стадиях болезни появляются судороги.

Первые симптомы взрослой формы заболевания — затрудненное глотание, нарушение координации и дизартрия. Часто появляются психические нарушения схожие с симптомами шизофрении (зрительные и слуховые галлюцинации, апатия, снижение эмоциональности). Без лечения наблюдается ухудшение когнитивных функций. Только для данной формы заболевания существует эффективное лечение, позволяющее остановить болезнь Тея-Сакса. Национальное руководство по неонатологии говорит о том, что эффективные методы диагностики взрослой формы заболевания появились только в 70-е, до этого заболевание считалось детским.

Симптомы почечной недостаточности

Почки не только очищают кровь от токсинов и выводят их из организма, но также регулируют водно-солевой баланс, контролируют уровень артериального давления, тонус сосудов, концентрацию гемоглобина, помогают в сохранении здоровья опорно-двигательного аппарата и сердца. Учитывая такое многообразие функций органа, почечная недостаточность проявляется многочисленными симптомами, выраженность которых зависит от стадии и формы заболевания.
При остром повреждении почек на начальной стадии имеются лишь проявления основного заболевания. Далее следует самая тяжелая, олигурическая стадия, продолжительностью до 3-х недель, со снижением суточного объема мочи менее 500 мл. Первым признаком болезни становится резкое уменьшение или прекращение мочеиспускания.

Состояние часто обратимо (если обратимо основное заболевание или состояние, приведшее к ОПН) и при правильном лечении переходит в полиурическую стадию почечной недостаточности с восстановлением объема мочи. При этом самочувствие пациента нормализуется, но может развиваться обезвоживание организма и присоединиться инфекция. Стадия полного восстановления продолжается от шести месяцев до года. При выраженных нарушениях состояние переходит в хроническую форму.

Хроническая почечная недостаточность (ХПН) развивается медленно, в течение нескольких месяцев и даже лет, и приводит к стойким изменениям в органе. На начальном этапе специфических симптомов обычно не бывает, но иногда человек может заметить снижение объема выделяемой мочи. Либо единственным проявлением патологии может быть никтурия – частое ночное мочеиспускание.

По мере прогрессирования заболевания и присоединения уремии появляются и другие симптомы:

• апатия, общая слабость;
• жажда;
• неприятный вкус во рту;
• расстройство сна;
• ухудшение памяти;
• тошнота.

При отсутствии эффективного лечения присоединяются неврологические расстройства – непроизвольные подергивания мышц, снижение скорости реакций, а также обильная рвота, диарея, одышка, раздражение кожи и слизистых оболочек.

Постановка диагноза

Врачам не всегда удается поставить верный диагноз, если речь идет о такой редкой патологии как болезнь Тея-Сакса. Симптомы, генетика и лечение заболевания активно изучаются специалистами. Независимо от формы болезни, существует несколько диагностических процедур, которые проводятся при подозрении на ее наличие. Одна из них — определение активности фермента гексозаминидазы в сыворотке крови, лейкоцитах или фибробластах. У пациентов с болезнью Тея-Сакса активность гексозаминидазы В всегда ниже нормы, фермент гексозаминидаза А практически отсутствует или его активность значительно ниже нормальной.

Еще один важный диагностический критерий — наличие ярко-красного пятна на роговице глаза, которое при помощи офтальмоскопа легко заметит терапевт или окулист. Красное пятно на роговице было обнаружено у всех пациентов, независимо от возраста.

В отличие от других лизосомных болезней накопления (болезнь Гоше, синдром Стандхоффа, болезнь Ниманна-Пика), при болезни Тея-Сакса не происходит увеличение печени и селезенки (гепатоспленомегалия).

Классификация амавротической идиотии

Если брать во внимание возраст ребенка, в котором начались первые клинические проявления, то болезнь Тея-Сакса подразделяется на три вида:

• острая инфантильная — возникает чаще всего. Характеризуется появлением симптомов патологии в первые месяца после появления на свет. Быстро прогрессирующая форма — спустя два-три года ребенка ожидает летальный исход;
• поздняя ювенильная форма — редко диагностируемый вид. Отличается тем, что первые признаки патологии дают о себе знать в промежутке между двумя и десятью годами. Вследствие этого человек утрачивает приобретенные ранее навыки, которые необходимы для полноценной жизни: передвижение, речевые и письменные умения. Такие больные умирают до 15 лет;
• хроническая взрослая — практически не встречающаяся форма. Особенностью является возникновение симптомов болезни Тея-Сакса у взрослых 25-30 лет.

Лечение

На данный момент не существует препаратов, позволяющих вылечить болезнь Тея-Сакса. Симптомы и лечение заболевания до сих пор являются предметом научных исследований.

Младенческая форма болезни Тея-Сакса наиболее опасна. Если больной ребенок не может самостоятельно глотать, рекомендуется прибегают к искусственному питанию, восстановить физические навыки невозможно. Никаких препаратов, способных остановить или повернуть вспять развитие заболевания не существует, несмотря на все старания ученых. Больные младенцы, даже если они получают наилучший уход, редко доживают до четырехлетнего возраста.

При ювенальной форме заболевания важно, чтобы ребенок постоянно находится под наблюдением врача. Следование указанием специалиста и прохождение всех необходимых медицинских процедур помогает продлить жизнь больного ребенка до 12-16 лет.

Взрослая форма заболевания прогрессирует медленнее других и часто поддается лечению. При психических нарушениях пациентам назначают препараты лития или хлорид цезия. Клинические испытания показали, что пириметамин позволяет существенно замедлить, а в редких случаях и полностью остановить прогрессирование болезни за счет увеличения активности гексозаминидазы В.

Профилактика амавротической идиотии

Предупреждение возникновения заболевания возможно благодаря проведению генетических тестов. Профилактика болезни Тея-Сакса проводится такими способами:

• пренатальная диагностика;
• предимплантационное генетическое обследование;
• амниоцентез.

Перед тем, как планировать будущую беременность, партнерам рекомендуется пройти обследования в центре планирования семьи. Если при генетическом обследовании у обоих родителей обнаружены генетические дефекты в 15 паре хромосом, им рекомендуется отказаться от рождения ребёнка.

Также в период беременности женщинам назначается ряд процедур, которые направлены на определение структуры генетического кода будущего ребенка.

Пренатальная диагностика

Современные исследования еще на раннем строке беременности позволяют определить, унаследовал ли ребенок мутантный ген НЕХА от родителей. Если оба родителя являются носителями заболевания, рекомендуется произвести биопсию хориона. Это одна из самых распространенных процедур пренатальной диагностики, цель которой — выявить генетические аномалии плода. Проводится на 10-14 неделе беременности. Амниоцентез также дает четкое представление о том, является и ребенок носителем мутировавшего гена НЕХА. Данные процедуры имеют риск выкидыша менее 1%.

В случае искусственного оплодотворения можно определить генетические аномалии плода еще до его имплантации в матку. Для этого проводится преимплантационная генетическая диагностика, аналог пренатальной диагностики. Ее основной плюс в том, что процедура не инвазивная и абсолютно безопасная. Можно отобрать только здоровые эмбрионы для имплантации, тем самым снизив практически до нуля риск рождения ребенка с болезнью Тея-Сакса.

Диагностика

Диагноз болезни Тея-Сакса может быть подтвержден тщательной клинической оценкой и специализированными тестами, такими как анализы крови, которые измеряют уровень гексозаминидазы А в организме. Гексозаминидаза А снижена у пациентов с болезнью Тея-Сакса и отсутствует или почти отсутствует у младенцев.

Молекулярно-генетическое тестирование может подтвердить диагноз болезни Тея-Сакса. Молекулярно-генетическое тестирование может обнаружить мутации в гене HEXA, которые, как известно, вызывают расстройство, но доступны только в качестве диагностической услуги в специализированных лабораториях.

В некоторых случаях возможно, что диагноз может быть заподозрен до рождения (пренатально) на основании специализированных тестов, таких как амниоцентез и биопсии ворсин хориона (БВХ). Во время амниоцентеза образец жидкости, окружающей развивающийся плод, удаляется, в то время как БВХ включает удаление образцов ткани из части плаценты. Эти образцы изучаются, чтобы определить, присутствует ли гексозаминидаза А или, как у людей с болезнью Тея-Сакса, отсутствует или присутствует в значительно низких уровнях. Это называется ферментным анализом. Пренатальная диагностика также возможна с помощью молекулярно-генетического тестирования образцов тканей, полученных с помощью БВХ или амниоцентеза, если в семье известна конкретная мутация, вызывающая заболевание в гене HEXA.

Анализы крови могут определить, являются ли люди носителями болезни (т. е. имеют ли они одну копию гена болезни). Родственники больных с болезнью Тея-Сакса должны пройти обследование, чтобы определить, являются ли они носителями гена болезни. Пары, которые планируют завести ребенка и имеют какое-либо еврейское происхождение (не только ашкенази), рекомендуется пройти проверку на носительство до наступления беременности.

Ювенильная недостаточность гексозаминидазы А

Эта форма заболевания начинает проявляться у детей в возрасте от 2 до 5 лет. Развивается недуг намного медленнее, чем у младенцев. Поэтому симптомы этого наследственного заболевания видны не сразу. Появляются перепады настроения, неуклюжесть в движениях. Это все не особо обращает на себя внимание взрослых.

Далее происходит следующее:

• появляется мышечная слабость;
• небольшие судороги;
• нечленораздельная речь и нарушение мыслительных процессов.

Болезнь в этом возрасте также ведет к инвалидности. Ребенок доживает до 15-16 лет.