Врожденная ВИЧ-инфекция: клиника, диагностика, лечение

ВИЧ-энцефалопатия

— это осложнение вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), возникающее в результате воспаления головного мозга. Это может повлиять как на объем, так и на структуру мозга, потенциально проявляясь различными симптомам психического здоровья и когнитивными нарушениями. Другие названия ВИЧ-энцефалопатии включают:

• ВИЧ-ассоциированное нейрокогнитивное расстройство
• ВИЧ-ассоциированная деменция
• Комплекс «СПИД-деменция»

Последние два названия связаны с тем фактом, что это состояние может вызвать снижение когнитивных способностей и привести к деменции.

В настоящее время нет специфического лечения ВИЧ-энцефалопатии. Однако антиретровирусная терапия может справиться с этим заболеванием и замедлить его прогрессирование.

Что такое ВИЧ-энцефалопатия?

ВИЧ — это вирус, который поражает и ослабляет иммунную систему, что может увеличить риск и последствия потенциальных осложнений. Одним из таких осложнений является ВИЧ-энцефалопатия. Обычно это происходит из-за воздействия на мозг вируса или оппортунистических инфекций, таких как токсоплазмоз.

ВИЧ-энцефалопатия обычно появляется, когда ВИЧ достигает последних стадии, поэтому может проявляться через много лет после инфицирования. Это состояние чаще встречается у людей, которые не принимают эффективные препараты от ВИЧ, и тех, у кого очень низкое количество CD4-клеток, являющихся типом белых кровяных клеток, которые борются с инфекциями. ВИЧ-энцефалопатия встречается реже у людей, которые проходят раннее и непрерывное лечение.

Иммунная система

Для того чтобы разобраться, как вирус иммунодефицита человека (а именно так расшифровывается ВИЧ) разрушает иммунную систему, нужно прежде всего понять, что же это такое — иммунная система. Согласно одному из определений (по Р.В. Петрову), иммунитет — это способ защиты организма от живых тел и веществ, несущих в себе признаки генетической чужеродности. Проще говоря, иммунитет — это то, что защищает нас от бактерий, вирусов, любых высокомолекулярных чужеродных веществ (вспомним иммунитет против змеиного яда), попавших в организм, а также раковых клеток. В его основе лежат фагоциты (у животных называемые макрофагами), собственно уничтожающие (поглощающие) чужеродные тела, а также Т- и В-клетки иммунитета, осуществляющие точное «наведение» фагоцитов на патоген. При проникновении микроба в организм фагоциты его поглощают и переваривают [29].

Первичное распознавание врага происходит при помощи Toll-like рецепторов, или TLR [30]. Эти молекулы распознают структуры, общие для многих классов патогенов, но отсутствующие у человека (к примеру, TLR5 распознает белок флагеллин — главный компонент жгутиков бактерий, — а TLR3 активируется при наличии двухцепочечной РНК, появляющейся в жизненном цикле многих вирусов, в частности вируса гриппа А). После поглощения микроба его остатки «показываются» (презентируются) Т-хелперам. Т-хелперы активируются, и в свою очередь помогают активироваться B-лимфоцитам (последним для активации нужны молекулы патогена и сигналы активации от Т-хелпера). После этого B-лимфоциты превращаются в плазматические клетки и начинают синтез антител — молекул иммунитета, маркирующих вещества, подобные тем, что активировали B-лимфоциты. Антитела циркулируют в кровотоке и маркируют структуры патогена. Маркированные микробы и другие чужеродные тела поглощаются фагоцитами более эффективно.

Такой «сценарий» работает, когда микроб находится вне клеток организма (в случае заражения большинством бактерий и грибов). Если же враг проникает внутрь клетки (вирусы, некоторые бактерии, простейшие), а также когда враждебной становится сама клетка организма (в случае рака), в дело вступают Т-киллеры. Они находят и уничтожают зараженные клетки, после чего остатки этих клеток поглощаются все теми же фагоцитами. Для активации Т-киллерам требуются Т-хелперы. Помимо Т-киллеров в этом «сценарии» участвуют антитела (и, соответственно, B-лимфоциты), но их роль меньше, чем T-киллеров. Разумеется, в иммунитете есть и другие участники, но основной акцент в борьбе с ВИЧ приходится на тех, что были названы выше.

Рисунок 1. Упрощенная схема иммунного ответа. Молниями указано, как один тип клеток активирует другие. Мф — макрофаг, Б — бактерия, ТХ — Т-хелпер, ВКл — B-клетка, ПлКл — плазматическая клетка, Ат — антитела, Б+Ат — бактерия, покрытая антителами, привлекающими макрофагов, В — вирус, ЗМф — зараженный макрофаг, ТК — Т-киллер, ЗК — клетка, зараженная вирусом, УК — умирающая (апоптотирующая) клетка, В+Ат — вирус, покрытый антителами.

рисунок автора статьи

ВИЧ-энцефалопатия — причины

Исследователи до сих пор точно не понимают механизм, который вызывает развитие ВИЧ-энцефалопатии. Однако большинство доказательств свидетельствуют о том, что это связано с воспалением и повреждением, которое возникают, когда вирус проходит через гематоэнцефалический барьер и поражает мозг. Некоторые данные также свидетельствуют, что ВИЧ может мутировать в головном мозге, что делает его отличным от вируса, циркулирующего в остальной части тела. Это может привести к тому, что некоторые методы лечения будут менее эффективными.

Пути заражения ВИЧ

Внимание! Ввиду того, что СПИД является венерическим заболеванием, информация, приведенная в этом разделе, может вас оскорбить либо вызвать неприятные эмоции при прочтении. Будьте осторожны.

Рисунок 3. Пути проникновения ВИЧ в организм при половом контакте. Слева указано примерные временные рамки каждого этапа.

[6]

Как же происходит первичное заражение человека ВИЧ? Думаю, что с переливанием крови или с использованием общего шприца при употреблении наркотиков читателю все понятно — вирус доставляется напрямую из зараженной крови в здоровую. При вертикальном способе передачи инфекции (от матери к ребенку) заражение может произойти во время внутриутробного развития, в момент родов или в период кормления ребенка грудью (т.к. вирус и зараженные вирусом клетки содержатся в молоке матери) [17], [20]. Тем не менее, даже у ребенка, рожденного от ВИЧ-инфицированной матери, есть шанс остаться здоровым, особенно если мать использует ВААРТ (высокоактивную антиретровирусную терапию) [5]. А почему же люди заражаются при половом контакте?

Механизмы передачи вируса при половом акте не до конца ясны. Тем не менее, они понятны в общих чертах. Итак, рассмотрим барьеры, которые необходимо преодолеть вирусу, чтобы добраться до макрофагов и Т-хелперов. К сожалению, рассматривать особо нечего: барьер только один — это слой эпителиальных клеток и вырабатываемая ими слизь, находящиеся во влагалище (а также пенисе, прямой кишке, глотке). Барьер этот тонок — он может быть всего одну клетку в толщину, — но для вируса труднопреодолим, доказательством чего может служить сравнительно небольшой процент заражений — примерно 1–2 случая на 100 половых контактов. Итак, и какими же путями преодолевает вирус это препятствие?

Наиболее очевидный механизм — это микротравмы. При обычном половом контакте, а особенно при анальном сексе, почти неизбежно появляются микротрещины; при наличии же венерических заболеваний часто возникают изъязвления слизистой. Через эти микротравмы вирус, содержащийся в сперме и влагалищном секрете, может проникнуть к иммунокомпетентным клеткам [17], [20].

Но даже в отсутствии микротравм ВИЧ может проникнуть внутрь организма через дендритные клетки (разновидности макрофагов), которые могут выпускать свои отростки в просвет слизистой. Там они захватывают вирусы и бактерии, после чего происходит презентация захваченного материала Т-хелперам. Таким образом организм готовится «тепло встретить» микробов, присутствующих в окружающей среде. Но в нашем случае, дендритные клетки лишь заражаются вирусом — напрямую свободными вирионами или же при контакте с зараженными лимфоцитами, которые могут присутствовать в сперме (общее число лимфоцитов в сперме — до 1 млн/мл и больше).

Помимо дендритных клеток, в кишечнике существует другой тип клеток, предназначенный для ознакомления организма с антигенами внешней среды. Это так называемые М-клетки, пропускающие через себя довольно крупные объекты неповрежденными из просвета кишечника. В т.ч. через них может проходить и вирион ВИЧ.

Свой вклад в заражение вносит и провоспалительный процесс, в норме присутствующий в женских половых путях из-за наличия в них спермы. Благодаря ему Т-клетки подвержены активации, что способствует их восприимчивости к инфекции.

Итак, риск заразиться ВИЧ возрастает в ряду (Классический секс → Анальный секс → переливание крови / использование общих шприцов при принятии наркотиков). Что же касается орального секса, то весьма небольшой шанс заразиться есть только у принимающей стороны — слюна и тем более желудочный сок инактивирует ВИЧ. Теоретически, этим способом может заразиться и мужчина, но для этого необходимы ранки на пенисе.

При поцелуях и обычных бытовых контактах вирус не передается — он очень неустойчив в окружающей среде .

О том, как вести себя, чтобы не заразиться ВИЧ, и что делать, если это все-таки произошло, читайте в статье «Связанные одной лентой» [33]. — Ред.

ВИЧ-энцефалопатия по стадиям

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) перечисляет ВИЧ-энцефалопатию как симптом последней стадии ВИЧ.

Кроме того, это самая тяжелая из трех стадии ВИЧ-ассоциированного нейрокогнитивного расстройства:

1. Бессимптомные нейрокогнитивные нарушения
   : эта форма не имеет симптомов когнитивного снижения.
2. Легкое нейрокогнитивное расстройство, связанное с ВИЧ
   : могут наблюдаться легкие симптомы когнитивного расстройства.
3. ВИЧ-энцефалопатия
   : проявляется тяжелыми симптомами когнитивного снижения.

ВИЧ-энцефалопатия — диагностика

Диагностика ВИЧ-энцефалопатии затруднена, поскольку многие факторы могут способствовать появлению симптомов. К ним относятся:

• дефицит питательных веществ
• депрессия
• побочные эффекты медикаментозных препаратов
• оппортунистические инфекции

При постановке диагноза врачи могут использовать следующие диагностические тесты:

• тесты психического статуса
• нейропсихологическое тестирование
• основные тесты физических способностей или движений
• МРТ-сканирование
• компьютерная томография
• анализы крови
• анализы спинномозговой жидкости

Лечение ВИЧ-энцефалопатии

Без лечения ВИЧ-энцефалопатия может привести к летальному исходу. Данные свидетельствуют, что ни одно специфическое лечение не способно вылечить все осложнения ВИЧ-энцефалопатии. Людям могут потребоваться различные препараты, такие как опиоиды, противосудорожные препараты, антидепрессанты и антиретровирусная терапия, для лечения различных симптомов.

Антиретровирусная терапия является основным методом лечения ВИЧ. Это комбинация препаратов, которая уменьшает количество вируса в крови. Исследования показывают, что лекарственные средства могут обратить вспять некоторые повреждения, возникающие в результате ВИЧ-энцефалопатии, что потенциально может повысить баллы по тестам, которые анализируют навыки мышления.

В статье, опубликованной в 2021 году, антиретровирусная терапия описывается как наиболее эффективное лечение ВИЧ-энцефалопатии, отмечая, что лечение снижает распространенность тяжелых случаев. Эффекты лечения:

• обращение вспять некоторых повреждений мозга от ВИЧ
• улучшение результатов нейропсихологических и когнитивных тестов
• отсрочка появления симптомов, указывающих на повреждение головного мозга

Однако эффективность антиретровирусной терапии при более легких формах когнитивного снижения, связанного с ВИЧ, неясна. Отсутствие доказательств связано с тем фактом, что когнитивные трудности в таких случаях незначительны, поэтому они иногда остаются не диагностированными.

Способы уничтожения иммунной системы

Перейдем теперь к тому, как вирус уничтожает иммунную систему. В основном все сводится к включению у Т-клеток запрограммированной клеточной гибели, или апоптоза (В норме апоптоз включается у клеток, которые дефектны или не нужны организму — например, у клеток хвоста эмбриона человека. Большинство потенциальных раковых клеток умирает путем апоптоза. Более того, если клетка «почувствует» при помощи TLR’ов заражение вирусом, она попытается умереть опять-таки через апоптоз (хотя почти у всех вирусов есть механизмы его блокирования)). Само производство вируса не проходит для Т-хелпера бесследно, и со временем он погибает. Причины этого до конца не понятны, но можно выделить несколько возможных.

При отпочковывании вирус использует клеточную мембрану клетки, и со временем это должно вызвать ее разрушение. К тому же, вирусный белок Vpu вызывает увеличение проницаемости мембраны клетки [6]. При активации вируса в клетке появляется неинтегрированная в геном двуцепочечная ДНК [19], наличие которой может рассматриваться клеткой как повреждение ее генетического материала и индуцировать ее смерть через апоптоз (С точки зрения организма такая клетка потенциально может стать раковой). Помимо этого, вирусные белки напрямую нарушают баланс про- и противоапоптотических белков в клетке. К примеру, вирусная протеаза p10 может разрезать противоапоптотический фактор Bcl-2. Белки Nef [26], Env [22] и Tat [24] вовлечены в возрастание количества клеточных белков CD95 и FasL, служащих индукторами апоптоза по т.н. Fas-опосредованному пути. Белок Tat положительно регулирует каспазу 8 [2] — ключевой фактор индукции апоптоза.

Если же клетки не погибли сами, они активно уничтожаются Т-киллерами. (Это стандартный ответ иммунитета на заражение любыми вирусами.)

Помимо этого, при производстве gp120 и Tat часть их выбрасывается зараженной клеткой в кровоток, а это оказывает токсическое действие на организм [4], [28]. gp120 оседает на все СD4+-клетки (в том числе и здоровые), что имеет три последствия:

1. Белок СD4 важен для взаимодействия Т-хелпера с фагоцитом, при слипании же СD4 с gp120 T-хелпер перестает выполнять эту функцию.
2. На gp120 как на чужеродный белок образуются антитела; после оседания gp120 на здоровые клетки, последние маркируются антителами, и иммунная система их уничтожает [9].
3. После обильного связывания Т-хелпером gp120 клетка умирает сама. Дело в том, что CD4 — это корецептор. Он усиливает сигнал от TCR (T-cell receptor) — главного белка, позволяющего выполнять Т-клеткам функцию иммунитета. В норме эти рецепторы активируются вместе. Если же активируется один тип рецепторов, но не активируется другой, это является сигналом, что что-то пошло не так, и клетка умирает посредством апоптоза.

Антитела, призванные препятствовать инфекции, в случае с ВИЧ часто, наоборот, ее усиливают [28]. Почему так происходит — не совсем понятно. Одну причину мы рассмотрели выше. Возможно, дело в том, что антитела сшивают несколько вирусных частиц вместе, и в клетку попадает не один, а сразу много вирусов. Помимо этого, антитела активируют клетки иммунитета, а в активированной клетке вирусные белки синтезируются быстрее.

Вдобавок, gp120 и gp41 имеют участки, похожие на участки некоторых белков, участвующих в иммунитете (например, MHC-II [25], IgG [23], компонент системы комплемента Clq-A [14]). В результате на эти участки образуются антитела, способные помимо вируса маркировать совершенно здоровые клетки (если на них будут эти белки), с соответствующими для них последствиями.

Так как на поверхности зараженной клетки появляется gp120, то она, как и вирусная частица, будет сливаться с другими СD4-содержащими клетками, образуя огромную многоядерную клетку (синцитий), неспособную выполнять какие-либо функции и обреченную на смерть.

На самом деле, помимо Т-хелперов, СD4 содержатся во множестве других клеток — предшественниках Т-киллеров/Т-хелперов, дендритных клетках, макрофагах/моноцитах, эозинофилах, микроглии (последние четыре — разновидности фагоцитов), нейронах (!), мегакариоцитах, астроцитах, олигодендроцитах (последние две — клетки, питающие нейроны), клетках поперечно-полосатых мышц и хорионаллантоиса (присутствует в плаценте) [29]. Все эти клетки способны заражаться ВИЧ, но сильно токсичен он лишь для Т-хелперов. Это и определяет основное клиническое проявление СПИДа — сильное снижение количества Т-хелперов в крови. Однако для других клеток заражение тоже не проходит бесследно — у больных СПИДом часто снижена свертываемость крови, имеются неврологические и психиатрические отклонения [16], наблюдается общая слабость.